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CD47は血管新生、血流、グルコース恒常性における加齢に伴う機能低下を促進する
CD47 Promotes Age-Associated Deterioration in Angiogenesis, Blood Flow and Glucose Homeostasis.
PMID: 32679764 DOI: 10.3390/cells9071695.
抄録
現在、高齢化人口は人類史上最高水準にあり、今後さらに増加すると予想されています。ヒトでは、加齢は血管新生の障害、血流の低下、代謝の変化などを伴う。これらの老化現象に関与する細胞機構は、治療介入のための適切なターゲットとなり得る。我々は、細胞表面受容体CD47が血管機能障害や代謝機能障害の新たな加齢に敏感なドライバーであることを明らかにした。自然老化に伴い、CD47とそのリガンドであるトロンボスポンジン-1が増加し、同時に自己複製転写因子OCT4、SOX2、KLF4、cMYC（OSKM）の減少が若年対照者と比較して高齢の野生型マウスおよび高齢者の動脈で見られた。これらの変化は、高齢のCD47ヌルマウスの動脈では抑制されていた。高齢野生型マウスから分離された動脈内皮細胞は、CD47-nullマウスから分離された細胞と比較して、増殖、遊走、チューブ形成が減少し、細胞が枯渇していた。CD47は、老化した野生型マウスのex vivoでの芽生え、in vivoでの血管新生、骨格筋の血流を抑制した。高齢者の動脈をCD47ブロッキング抗体で治療すると、加齢に伴う血管新生の悪化が緩和された。最後に、CD47欠損マウスは、加齢に伴う体重増加、耐糖能異常、インスリン脱感作に対して抵抗性を示した。これらの結果は、CD47を介したシグナル伝達が加齢に伴い、内皮の自己再生、血管新生、灌流、グルコースの恒常性を広範囲に損なうことを示唆している。我々の知見は、加齢に伴うこれらの機能障害を最小限に抑えるために、CD47を標的とした治療法の根拠を提供するものである。
The aged population is currently at its highest level in human history and is expected to increase further in the coming years. In humans, aging is accompanied by impaired angiogenesis, diminished blood flow and altered metabolism, among others. A cellular mechanism that impinges upon these manifestations of aging can be a suitable target for therapeutic intervention. Here we identify cell surface receptor CD47 as a novel age-sensitive driver of vascular and metabolic dysfunction. With the natural aging process, CD47 and its ligand thrombospondin-1 were increased, concurrent with a reduction of self-renewal transcription factors OCT4, SOX2, KLF4 and cMYC (OSKM) in arteries from aged wild-type mice and older human subjects compared to younger controls. These perturbations were prevented in arteries from aged CD47-null mice. Arterial endothelial cells isolated from aged wild-type mice displayed cellular exhaustion with decreased proliferation, migration and tube formation compared to cells from aged CD47-null mice. CD47 suppressed ex vivo sprouting, in vivo angiogenesis and skeletal muscle blood flow in aged wild-type mice. Treatment of arteries from older humans with a CD47 blocking antibody mitigated the age-related deterioration in angiogenesis. Finally, aged CD47-null mice were resistant to age- and diet-associated weight gain, glucose intolerance and insulin desensitization. These results indicate that the CD47-mediated signaling maladapts during aging to broadly impair endothelial self-renewal, angiogenesis, perfusion and glucose homeostasis. Our findings provide a strong rationale for therapeutically targeting CD47 to minimize these dysfunctions during aging.