タンパク質分解とフェニルケトン尿症および遺伝性チロシネミアの病理学的基礎

Protein Degradation and the Pathologic Basis of Phenylketonuria and Hereditary Tyrosinemia.

• Neha Sarodaya
• Bharathi Suresh
• Kye-Seong Kim
• Suresh Ramakrishna

抄録

タンパク質のホメオスタシス（恒常性）またはプロテオスタシスを維持するためには、タンパク質の合成、折り畳み、分解の間の細胞内の微妙なバランスが不可欠であり、これは遺伝的要因や環境要因によって変化します。分子シャペロンやユビキチンプロテアソームシステム（UPS）は、正常な細胞機能を維持するためのプロテオスタシスに重要な役割を果たしています。タンパク質の品質管理の一環として、分子シャペロンは、誤って折り畳まれたタンパク質を認識し、そのリフォールディングを支援します。修復やリフォールディングが不可能なタンパク質は、主にUPSが仲介して分解されます。タンパク質の品質管理の重要性はますます明らかになってきていますが、病気の原因となることもあります。フェニルケトン尿症（PKU）や遺伝性チロシネミア-I（HT1）などの疾患は、遺伝子の変異によって引き起こされ、タンパク質の安定性の低下、フォールディングの誤り、分解の促進、機能性タンパク質の欠乏などが引き起こされます。誤って折り畳まれたタンパク質や部分的に折り畳まれていないタンパク質は、必ずしも完全に機能活性を失うわけではない。したがって、部分的に機能しているタンパク質は、分子シャペロンおよび脱ユビキチン化酵素（DUB）によって分解から救われることができる。脱ユビキチン化は、その付着したユビキチン分子を共有結合的に除去することにより、基質タンパク質の分解を逆転させることができるUPSの重要なメカニズムである。このレビューでは、変異タンパク質の安定化と救済によってPKUとHT1の重症度を低下させるための分子シャペロンとDUBの重要性について論じている。

A delicate intracellular balance among protein synthesis, folding, and degradation is essential to maintaining protein homeostasis or proteostasis, and it is challenged by genetic and environmental factors. Molecular chaperones and the ubiquitin proteasome system (UPS) play a vital role in proteostasis for normal cellular function. As part of protein quality control, molecular chaperones recognize misfolded proteins and assist in their refolding. Proteins that are beyond repair or refolding undergo degradation, which is largely mediated by the UPS. The importance of protein quality control is becoming ever clearer, but it can also be a disease-causing mechanism. Diseases such as phenylketonuria (PKU) and hereditary tyrosinemia-I (HT1) are caused due to mutations in and gene, resulting in reduced protein stability, misfolding, accelerated degradation, and deficiency in functional proteins. Misfolded or partially unfolded proteins do not necessarily lose their functional activity completely. Thus, partially functional proteins can be rescued from degradation by molecular chaperones and deubiquitinating enzymes (DUBs). Deubiquitination is an important mechanism of the UPS that can reverse the degradation of a substrate protein by covalently removing its attached ubiquitin molecule. In this review, we discuss the importance of molecular chaperones and DUBs in reducing the severity of PKU and HT1 by stabilizing and rescuing mutant proteins.