多発性骨髄腫の病態におけるシグナル伝達経路のサイトカイン介在性調節障害

Cytokine-Mediated Dysregulation of Signaling Pathways in the Pathogenesis of Multiple Myeloma.

• Sabah Akhtar
• Tayyiba A Ali
• Ammara Faiyaz
• Omar S Khan
• Syed Shadab Raza
• Michal Kulinski
• Halima El Omri
• Ajaz A Bhat
• Shahab Uddin

抄録

多発性骨髄腫（MM）は、骨髄に悪性の血漿細胞（PC）が蓄積することを特徴とするBリンパ球の血液疾患である。変質した血漿細胞は異常なモノクローナル免疫グロブリンを過剰に産生し、破骨細胞を刺激する。宿主の免疫システムと微小環境は、PCの増殖に最も重要であり、従って、疾患の発症にも重要である。可溶性因子および細胞接着分子を介した骨髄（ＢＭ）微小環境とＭＭ細胞の相互作用は、ＮＦ-κβ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴを含む複数のシグナル伝達経路の活性化を介して疾患の発病を引き起こす。これらの活性化された経路は、MM細胞のアポトーシスの抑制、持続的な増殖、生存および移動において重要な役割を果たしている。さらに、これらの経路は、MMにおける化学療法薬に対する抵抗性の開発にも関与しています。MMにおける炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのアンバランスは、炎症性サイトカインの増加をもたらし、これらのサイトカインはシグナル伝達経路の調節障害やMM細胞の増殖に重要な役割を果たしている。本レビューでは、MM病の発症における様々なサイトカインや成長因子の役割と、異常に活性化したシグナル伝達経路がMM病の治療に有用である可能性についての最近の知見に焦点を当てている。

Multiple myeloma (MM) is a hematologic disorder of B lymphocytes characterized by the accumulation of malignant plasma cells (PCs) in the bone marrow. The altered plasma cells overproduce abnormal monoclonal immunoglobulins and also stimulate osteoclasts. The host's immune system and microenvironment are of paramount importance in the growth of PCs and, thus, in the pathogenesis of the disease. The interaction of MM cells with the bone marrow (BM) microenvironment through soluble factors and cell adhesion molecules causes pathogenesis of the disease through activation of multiple signaling pathways, including NF-κβ, PI3K/AKT and JAK/STAT. These activated pathways play a critical role in the inhibition of apoptosis, sustained proliferation, survival and migration of MM cells. Besides, these pathways also participate in developing resistance against the chemotherapeutic drugs in MM. The imbalance between inflammatory and anti-inflammatory cytokines in MM leads to an increased level of pro-inflammatory cytokines, which in turn play a significant role in dysregulation of signaling pathways and proliferation of MM cells; however, the association appears to be inadequate and needs more research. In this review, we are highlighting the recent findings on the roles of various cytokines and growth factors in the pathogenesis of MM and the potential therapeutic utility of aberrantly activated signaling pathways to manage the MM disease.