遺伝的変異は、血漿アンジオポエチン-2が急性腎障害のサブタイプの発生に関与していることを示唆している

Genetic variation implicates plasma angiopoietin-2 in the development of acute kidney injury sub-phenotypes.

• Pavan K Bhatraju
• Max Cohen
• Ryan J Nagao
• Eric D Morrell
• Susanna Kosamo
• Xin-Ya Chai
• Robin Nance
• Victoria Dmyterko
• Joseph Delaney
• Jason D Christie
• Kathleen D Liu
• Carmen Mikacenic
• Sina A Gharib
• W Conrad Liles
• Ying Zheng
• David C Christiani
• Jonathan Himmelfarb
• Mark M Wurfel

抄録

背景:

我々はこれまでに、臨床転帰不良のリスクとバソプレッサー治療への反応性が異なる2つの急性腎障害（AKI）サブタイプ（AKI-SP1とAKI-SP2）を同定している。血漿中の内皮機能障害のバイオマーカー（腫瘍壊死因子受容体-1、アンジオポエチン-1、2）がAKIのサブタイプを区別した。しかし、これらのバイオマーカーが単なるマーカーなのか、AKIサブタイプの発症における因果関係のメディエーターなのかは不明である。

BACKGROUND: We previously identified two acute kidney injury (AKI) sub-phenotypes (AKI-SP1 and AKI-SP2) with different risk of poor clinical outcomes and response to vasopressor therapy. Plasma biomarkers of endothelial dysfunction (tumor necrosis factor receptor-1, angiopoietin-1 and 2) differentiated the AKI sub-phenotypes. However, it is unknown whether these biomarkers are simply markers or causal mediators in the development of AKI sub-phenotypes.

方法:

ヨーロッパ系祖先の重症患者421人を対象に、アンジオポエチン-1、アンジオポエチン-2、および腫瘍壊死因子受容体1A遺伝子内の一塩基多型とAKI-SP2との関連を調べた。シスバイオマーカーの発現と、AKI-SP2の遺伝的リスクが循環バイオマーカーを介して媒介されているかどうかを調べるために、最高性能の一塩基多型（FDR <0.05）が検査された。また、ヒト腎臓微小血管内皮細胞を用いたin vitro試験も完了した。最後に、20種類の異なる時限採尿を用いて、血漿バイオマーカーの腎クリアランスを計算した。

METHODS: We tested for associations between single-nucleotide polymorphisms within the Angiopoietin-1, Angiopoietin-2, and Tumor Necrosis Factor Receptor 1A genes and AKI- SP2 in 421 critically ill subjects of European ancestry. Top performing single-nucleotide polymorphisms (FDR < 0.05) were tested for cis-biomarker expression and whether genetic risk for AKI-SP2 is mediated through circulating biomarkers. We also completed in vitro studies using human kidney microvascular endothelial cells. Finally, we calculated the renal clearance of plasma biomarkers using 20 different timed urine collections.

結果:

ANGPT2に近い遺伝子変異、rs2920656C>TはAKI-SP2発症リスクの低下（オッズ比、0.45；95％CI、0.31-0.66；修正FDR＝0.003）と血漿アンジオポエチン-2の減少（p＝0.002）と関連していた。因果推論分析では、マイナー対立遺伝子（T）ごとにAKI-SP2発症リスクが16％低下することが示された。血漿アンジオポエチン-2は、AKI-SP2のrs2920656関連リスクの41.5％を媒介していた。rs2920656のT対立遺伝子を持つヒト腎臓微小血管内皮細胞では、統計的には有意ではなかったが、アンジオポエチン-2のレベルが数値的に低かった（p=0.07）。最後に、解析の結果、アンジオポエチン-2は重篤な患者では最小限の腎クリアランスしか得られないことが示された。

RESULTS: A genetic variant, rs2920656C > T, near ANGPT2 was associated with reduced risk of AKI-SP2 (odds ratio, 0.45; 95% CI, 0.31-0.66; adjusted FDR = 0.003) and decreased plasma angiopoietin-2 (p = 0.002). Causal inference analysis showed that for each minor allele (T) the risk of developing AKI-SP2 decreases by 16%. Plasma angiopoietin-2 mediated 41.5% of the rs2920656 related risk for AKI-SP2. Human kidney microvascular endothelial cells carrying the T allele of rs2920656 produced numerically lower levels of angiopoietin-2 although this was not statistically significant (p = 0.07). Finally, analyses demonstrated that angiopoietin-2 is minimally renally cleared in critically ill subjects.

結論:

遺伝的媒介解析は、アンジオポエチン-2がAKI-SP2のリスクに因果関係があることを支持する証拠を提供した。

CONCLUSION: Genetic mediation analysis provides supportive evidence that angiopoietin-2 plays a causal role in risk for AKI-SP2.