分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（BCKDH）の欠損は、神経細胞の機能障害を引き起こす

Loss of the branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex (BCKDH) results in neuronal dysfunction.

• Hui-Ying Tsai
• Shih-Cheng Wu
• Jian-Chiuan Li
• Yu-Min Chen
• Chih-Chiang Chan
• Chun-Hong Chen

抄録

メープルシロップ尿症（MSUD）は、分岐鎖ケト酸脱水素酵素（BCKDH）酵素の重度の欠乏によって引き起こされる分岐鎖アミノ酸（BCAAs）の代謝における先天的なエラーであり、最終的には神経障害を引き起こす。蛋白質制限食や肝移植などの限られた治療法では、疾患の病態に関する分子的な知見が現在不足しているため、MSUDの治療には効果的とは言えないのが現状です。この問題に対処するために、我々はBCKDHのヒトジヒドロリポアミド分岐鎖トランザシラーゼ（）サブユニットのオルソログである遺伝子をノックアウトすることにより、MSUDのモデルを開発しました。ホモ接合変異体幼虫は、異常なBCAAの蓄積、発達障害、貧しいモバイル行動、および破壊されたL-グルタミン酸のホメオスタシスを含むMSUDの表現型の配列を再現しています。さらに、この突然変異は幼生脳の発生進行中に神経細胞のアポトーシスを引き起こす。眼における発現の枯渇によって得られた遺伝的および機能的証拠は、網膜のラードメアの重度の障害を示しています。さらに、この変異体は幼虫の脳内で酸化ストレスの上昇とより高い脂質過酸化蓄積を示した。このことから、突然変異体の欠損は脳の酸化的損傷をもたらし、それが神経細胞の死につながり、MSUDの病理学的側面に寄与している可能性があることが示唆された。重要なことに、突然変異体にメトホルミンを投与したところ、BCAAレベルの異常と運動行動が改善された。この興味深い結果は、MSUD治療法を開発するためのプラットフォームとして変異体を使用することを強く示唆しています。

Maple syrup urine disease (MSUD) is an inherited error in the metabolism of branched-chain amino acids (BCAAs) caused by a severe deficiency of the branched chain keto-acid dehydrogenase (BCKDH) enzyme, which ultimately leads to neurological disorders. The limited therapies, including protein-restricted diets and liver transplants, are not as effective as they could be for the treatment of MSUD due to the current lack of molecular insights into the disease pathogenesis. To address this issue, we developed a model of MSUD by knocking out the gene, an ortholog of the human dihydrolipoamide branched chain transacylase () subunit of BCKDH. The homozygous mutant larvae recapitulate an array of MSUD phenotypes, including aberrant BCAA accumulation, developmental defects, poor mobile behavior, and disrupted L-glutamate homeostasis. Moreover, the mutation causes neuronal apoptosis during the developmental progression of larval brains. The genetic and functional evidence generated by depletion of expression in the eye shows severe impairment of retinal rhadomeres. Further, the mutant shows elevated oxidative stress and higher lipid peroxidation accumulation in the larval brain. Therefore we conclude from evidence that the loss of results in oxidative brain damage that may led to neuronal cell death and contribute to aspects of MSUD pathology. Importantly, when the mutants were administrated with Metformin, the aberrances in BCAA levels and motor behavior were ameliorated. This intriguing outcome strongly merits the use of the mutant as a platform for developing MSUD therapies.

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