腫瘍は免疫を回避するためにT細胞でde novoステロイド生合成を誘導します

Tumors induce de novo steroid biosynthesis in T cells to evade immunity.

• Bidesh Mahata
• Jhuma Pramanik
• Louise van der Weyden
• Krzysztof Polanski
• Gozde Kar
• Angela Riedel
• Xi Chen
• Nuno A Fonseca
• Kousik Kundu
• Lia S Campos
• Edward Ryder
• Graham Duddy
• Izabela Walczak
• Klaus Okkenhaug
• David J Adams
• Jacqueline D Shields
• Sarah A Teichmann

抄録

腫瘍は免疫細胞の機能を破壊して免疫応答を回避するが、免疫回避を引き起こす複雑なメカニズムはまだ十分に理解されていない。ここでは、腫瘍が抗腫瘍免疫を回避するためにTリンパ球にde novoステロイド生成を誘導することを示している。トランスジェニックなステロイド産生レポーターマウス株を用いて、de novoステロイド産生免疫細胞を同定し、その特徴を明らかにするとともに、単一細胞トランスクリプトームを用いて、これらのステロイド産生免疫細胞のグローバルな遺伝子発現の同一性と遺伝子制御ネットワークを明らかにした。T細胞のステロイド産生を遺伝子的にアブレーションすることで、マウスモデルにおいて原発性腫瘍の増殖と転移性播種が抑制されることを明らかにした。ステロイド発生性T細胞は抗腫瘍免疫を阻害し、ステロイド発生経路の阻害は抗腫瘍免疫を回復させるのに十分である。本研究は、T細胞のde novoステロイド新生が抗腫瘍免疫抑制のメカニズムであり、薬物治療の可能性のあるターゲットであることを示しています。

Tumors subvert immune cell function to evade immune responses, yet the complex mechanisms driving immune evasion remain poorly understood. Here we show that tumors induce de novo steroidogenesis in T lymphocytes to evade anti-tumor immunity. Using a transgenic steroidogenesis-reporter mouse line we identify and characterize de novo steroidogenic immune cells, defining the global gene expression identity of these steroid-producing immune cells and gene regulatory networks by using single-cell transcriptomics. Genetic ablation of T cell steroidogenesis restricts primary tumor growth and metastatic dissemination in mouse models. Steroidogenic T cells dysregulate anti-tumor immunity, and inhibition of the steroidogenesis pathway is sufficient to restore anti-tumor immunity. This study demonstrates T cell de novo steroidogenesis as a mechanism of anti-tumor immunosuppression and a potential druggable target.