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3次元ゲノム構造が脆弱部位のゲノム不安定性に寄与している
3D genome organization contributes to genome instability at fragile sites.
PMID: 32680994 DOI: 10.1038/s41467-020-17448-2.
抄録
共通脆弱部位（Common fragile site: CFS）は、複製ストレスの影響を受けやすい領域であり、がんにおける染色体不安定性のホットスポットである。CFSの不安定性の背景にはいくつかの特徴が示唆されているが、これらの特徴はゲノム全体に広がっている。そのため、CFS不安定性の根底にある分子機構は不明なままである。本研究では、軽度の複製ストレス下での転写プロファイルとDNA複製タイミング(RT)を、3次元ゲノム構造の文脈で解析した。その結果、APHによって誘発されたRT遅延を伴う転写の高い大型遺伝子に重なるTAD境界からなる脆弱性のシグネチャを明らかにした。このシグネチャにより、既知のCFSの中核的な脆弱性領域の正確なマッピングが可能となり、新規の脆弱性部位の同定が可能となった。CFSの安定性は、TAD境界のコア脆弱性領域における不完全なDNA複製と修復によって損なわれ、ゲノムの不安定性につながる可能性がある。脆弱性の同定は、CFSのより包括的なマッピングを可能にし、がんのゲノム不安定性を促進するメカニズムの研究への道を開くものである。
Common fragile sites (CFSs) are regions susceptible to replication stress and are hotspots for chromosomal instability in cancer. Several features were suggested to underlie CFS instability, however, these features are prevalent across the genome. Therefore, the molecular mechanisms underlying CFS instability remain unclear. Here, we explore the transcriptional profile and DNA replication timing (RT) under mild replication stress in the context of the 3D genome organization. The results reveal a fragility signature, comprised of a TAD boundary overlapping a highly transcribed large gene with APH-induced RT-delay. This signature enables precise mapping of core fragility regions in known CFSs and identification of novel fragile sites. CFS stability may be compromised by incomplete DNA replication and repair in TAD boundaries core fragility regions leading to genomic instability. The identified fragility signature will allow for a more comprehensive mapping of CFSs and pave the way for investigating mechanisms promoting genomic instability in cancer.