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Brd1発現の低下は、可逆的なうつ病様行動と遺伝子発現の変化をもたらす
Reduced Brd1 expression leads to reversible depression-like behaviors and gene-expression changes in female mice.
PMID: 32681022 DOI: 10.1038/s41398-020-00914-2.
抄録
統合失調症関連遺伝子BRD1は、エピジェネティックな制御因子をコードしており、クロマチンインタラクテットームは精神疾患に関与する遺伝子と富み合っている。BRD1は、精神疾患に関連した遺伝子であり、ヒストン修飾やエピジェネティック制御の変化は、情動障害の脳のトランスクリプトームの変化に寄与しており、前臨床データはBRD1の精神病理における役割を支持するものである。しかし、BRD1が情動病理にどのような影響を与えるのかについては、まだ十分に理解されていないのが現状である。本研究では、BRD1マウスの情動行動とそれに関連する神経生物学的特性を、フルオキセチンとイミプラミンに対する反応とともに評価した。この研究では、行動、神経構造、神経化学的特徴の解析と、統合的な機能ゲノム解析を組み合わせた局所脳遺伝子発現のプロファイリングを行った。我々は、抗うつ薬の投与によって軽減されることが可能なうつ病症状への翻訳的価値を持つBrd1マウスの雌マウスの行動変化を報告する。行動変化は、脳の形態変化とモノアミン系の不均衡を伴う。それに伴い、脳組織全体の遺伝子発現変化は、神経伝達物質シグナル伝達の変化を明らかにし、「アドレナリン、GPCR、cAMP、CREB/CREMシグナル伝達」を含む、うつ病に関連する機能的経路に集積していることを示している。また、統合的遺伝子発現解析により、扁桃体細胞内シグナル伝達活性の変化がBrd1マウスの行動治療反応と特異的に関連していることが明らかになりました。今回の研究は、情動障害のモジュレーターとしてのBRD1の重要性を明らかにし、情動障害の根底にある分子機構とその治療反応の理解を深めるものである。
The schizophrenia-associated gene, BRD1, encodes an epigenetic regulator in which chromatin interactome is enriched with genes implicated in mental health. Alterations in histone modifications and epigenetic regulation contribute to brain transcriptomic changes in affective disorders and preclinical data supports a role for BRD1 in psychopathology. However, the implication of BRD1 on affective pathology remains poorly understood. In this study, we assess affective behaviors and associated neurobiology in Brd1 mice along with their responses to Fluoxetine and Imipramine. This involves behavioral, neurostructural, and neurochemical characterizations along with regional cerebral gene expression profiling combined with integrative functional genomic analyses. We report behavioral changes in female Brd1 mice with translational value to depressive symptomatology that can be alleviated by the administration of antidepressant medications. Behavioral changes are accompanied by altered brain morphometry and imbalances in monoaminergic systems. In accordance, gene expression changes across brain tissues reveal altered neurotransmitter signaling and cluster in functional pathways associated with depression including 'Adrenergic-, GPCR-, cAMP-, and CREB/CREM-signaling'. Integrative gene expression analysis specifically links changes in amygdaloid intracellular signaling activity to the behavioral treatment response in Brd1 mice. Collectively, our study highlights the importance of BRD1 as a modulator of affective pathology and adds to our understanding of the molecular mechanisms underlying affective disorders and their treatment response.