肝X受容体は、異なるメカニズムでTh17とRORγt Treg細胞を調節する

Liver X receptor regulates Th17 and RORγt Treg cells by distinct mechanisms.

• Sara M Parigi
• Srustidhar Das
• Annika Frede
• Rebeca F Cardoso
• Kumar Parijat Tripathi
• Cristian Doñas
• Yue O O Hu
• Per Antonson
• Lars Engstrand
• Jan-Åke Gustafsson
• Eduardo J Villablanca

抄録

食物性化合物と常在菌に支配された消化管微小環境は、腸管CD4 Tヘルパー（Th）細胞の分化の主要な推進要因となっている。食物性化合物は核内受容体（NR）によって感知され、その結果、免疫調節を含む多能性効果を発揮する。ここで我々は、恒常性条件下では、コレステロール代謝物のセンサーであるNR肝X受容体（LXR）が腸間膜リンパ節（MLN）のRORγt CD4 T細胞を制御していることを発見した。LXRの活性化は減少をもたらしたが、LUXR欠損はMLNのTh17とRORγt Tregsの増加をもたらした。メカニズム的には、CD11cミエロイド細胞におけるLXRシグナル伝達は、RORγt Tregを制御するために必要であった。対照的に、MLN Th17の調節は、免疫細胞や上皮細胞におけるLXRシグナルとは無関係であった。注目すべきは、LXRαマウスとWTマウスの間の微生物の水平移動は、WTマウスのMLN Th17を部分的にのみ増加させるのに十分であった。LXRα欠損は対照マウスと比較してルミノコッカス科とラクノスピレース科の細菌群の増加をもたらしたにもかかわらず、微生物叢のアブレーション（SFBを含む）は、LLRαが媒介するMLN Th17の拡大を減衰させるのに十分ではなかった。以上の結果から、LXRは異なるメカニズムでMLNのRORγt TregとTh17細胞を調節していることが示唆された。

The gastrointestinal microenvironment, dominated by dietary compounds and the commensal bacteria, is a major driver of intestinal CD4 T helper (Th) cell differentiation. Dietary compounds can be sensed by nuclear receptors (NRs) that consequently exert pleiotropic effects including immune modulation. Here, we found that under homeostatic conditions the NR Liver X receptor (LXR), a sensor of cholesterol metabolites, regulates RORγt CD4 T cells in the intestine draining mesenteric lymph node (MLN). While LXR activation led to a decrease, LXR-deficiency resulted in an increase in MLN Th17 and RORγt Tregs. Mechanistically, LXR signaling in CD11c myeloid cells was required to control RORγt Treg. By contrast, modulation of MLN Th17 was independent of LXR signaling in either immune or epithelial cells. Of note, horizontal transfer of microbiota between LXRα and WT mice was sufficient to only partially increase MLN Th17 in WT mice. Despite LXRα deficiency resulted in an increased abundance of Ruminococcaceae and Lachnospiraceae bacterial families compared to littermate controls, microbiota ablation (including SFB) was not sufficient to dampen LXRα-mediated expansion of MLN Th17. Altogether, our results suggest that LXR modulates RORγt Treg and Th17 cells in the MLN through distinct mechanisms.