FGF15/19-TFEB制御ループが肝コレステロールと胆汁酸のホメオスタシスを制御していることが明らかになった

An FGF15/19-TFEB regulatory loop controls hepatic cholesterol and bile acid homeostasis.

• Yifeng Wang
• Sumedha Gunewardena
• Feng Li
• David J Matye
• Cheng Chen
• Xiaojuan Chao
• Taeyoon Jung
• Yuxia Zhang
• Maciej Czerwiński
• Hong-Min Ni
• Wen-Xing Ding
• Tiangang Li

抄録

胆汁酸合成は、全身のコレステロールの恒常性を調節する上で重要な役割を果たしている。転写因子EB(TFEB)は、リソソームの生合成を促進する栄養とストレスを感知する転写因子である。ここでは、肝胆汁酸合成の制御における転写因子EBの役割を報告する。本研究では、TFEBがヒト肝細胞およびマウス肝臓においてコレステロール7α-水酸化酵素(CYP7A1)を誘導し、欧米食摂取マウスにおける肝コレステロール蓄積および高コレステロール血症を抑制することを明らかにした。さらに、コレステロール誘導性リソソソームストレスのフィードフォワードにより TFEB が活性化され、胆汁酸誘導性線維芽細胞増殖因子 19 (FGF19) が mTOR/ERK シグナルと TFEB のリン酸化を介して TFEB の核内転位を抑制することを明らかにした。また、ASBT阻害剤による腸管胆汁酸の取り込みを阻害することで、膵臓FGF15が減少し、肝TFEBの核局在化が促進され、コレステロールのホメオスタシスが改善されることが明らかになりました。本研究では、肝コレステロールと胆汁酸のホメオスタシスを制御する TFEB 介在性の腸-肝臓シグナル伝達軸を同定した。

Bile acid synthesis plays a key role in regulating whole body cholesterol homeostasis. Transcriptional factor EB (TFEB) is a nutrient and stress-sensing transcriptional factor that promotes lysosomal biogenesis. Here we report a role of TFEB in regulating hepatic bile acid synthesis. We show that TFEB induces cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) in human hepatocytes and mouse livers and prevents hepatic cholesterol accumulation and hypercholesterolemia in Western diet-fed mice. Furthermore, we find that cholesterol-induced lysosomal stress feed-forward activates TFEB via promoting TFEB nuclear translocation, while bile acid-induced fibroblast growth factor 19 (FGF19), acting via mTOR/ERK signaling and TFEB phosphorylation, feedback inhibits TFEB nuclear translocation in hepatocytes. Consistently, blocking intestinal bile acid uptake by an apical sodium-bile acid transporter (ASBT) inhibitor decreases ileal FGF15, enhances hepatic TFEB nuclear localization and improves cholesterol homeostasis in Western diet-fed mice. This study has identified a TFEB-mediated gut-liver signaling axis that regulates hepatic cholesterol and bile acid homeostasis.