MG53は、リアノジン受容体を介した細胞内カルシウムシグナル伝達の調節を介して、インターフェロン-βや炎症を抑制する

MG53 suppresses interferon-β and inflammation via regulation of ryanodine receptor-mediated intracellular calcium signaling.

• Matthew Sermersheim
• Adam D Kenney
• Pei-Hui Lin
• Temet M McMichael
• Chuanxi Cai
• Kristyn Gumpper
• T M Ayodele Adesanya
• Haichang Li
• Xinyu Zhou
• Ki-Ho Park
• Jacob S Yount
• Jianjie Ma

抄録

TRIMファミリーは、ウイルス感染に対する自然免疫応答に重要な役割を果たしています。MG53（TRIM72）は細胞膜修復に必須であり、筋肉特異的なTRIMタンパク質であると考えられています。ここでは、ヒトマクロファージがMG53を発現し、ウイルス感染後にMG53タンパク質の発現が低下することを示しています。マクロファージにおけるMG53のノックダウンは、感染時にI型インターフェロン（IFN）の増加をもたらす。インフルエンザウイルスに感染したMG53ノックアウトマウスは、野生型マウスと同等のインフルエンザウイルス力価を示すが、CD45+細胞の蓄積や肺におけるIFNβの上昇を伴う罹患率の増加を示す。MG53をノックダウンするとNFκBシグナルが活性化され、それがリアノジン受容体(RyR)を介した細胞内カルシウム振動の増加と関連していることを発見しました。MG53はRyR依存的にIFNβ誘導を阻害します。今回の研究により、MG53はウイルス誘発性疾患や組織障害を制御する新たな標的となることが明らかになりました。

TRIM family proteins play integral roles in the innate immune response to virus infection. MG53 (TRIM72) is essential for cell membrane repair and is believed to be a muscle-specific TRIM protein. Here we show human macrophages express MG53, and MG53 protein expression is reduced following virus infection. Knockdown of MG53 in macrophages leads to increases in type I interferon (IFN) upon infection. MG53 knockout mice infected with influenza virus show comparable influenza virus titres to wild type mice, but display increased morbidity accompanied by more accumulation of CD45+ cells and elevation of IFNβ in the lung. We find that MG53 knockdown results in activation of NFκB signalling, which is linked to an increase in intracellular calcium oscillation mediated by ryanodine receptor (RyR). MG53 inhibits IFNβ induction in an RyR-dependent manner. This study establishes MG53 as a new target for control of virus-induced morbidity and tissue injury.