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MYCによるMEIS1のダウンレギュレーションは、HOXB13の発現とAR活性の上昇を介して前立腺癌の発生を媒介しています
MEIS1 down-regulation by MYC mediates prostate cancer development through elevated HOXB13 expression and AR activity.
PMID: 32681068 DOI: 10.1038/s41388-020-01389-7.
抄録
アンドロゲン受容体（AR）とMYC転写因子は、前立腺腫瘍形成の最もよく知られた推進因子の一つです。一般的に、腔内前立腺癌細胞におけるMYCのアップレギュレーションは、ARの末期分化作用に対抗するように機能している。しかし、MYCアップレギュレーションの効果は多元的であり、増殖性の低い表現型とは矛盾している。ここでは、MYCの発現と活性の増加が、HOXファミリーの転写因子であるMEIS1のダウンレギュレーションと関連していることを示している。MYC免疫組織化学に基づいてレーザーキャプチャーマイクロ解剖した一連のヒト前立腺癌標本をプロファイリングするためにRNA-seqを使用して、MYC活性、MEIS1発現は逆相関していた。前立腺癌細胞のMYC発現をノックダウンすると、MEIS1の発現が増加し、MEIS1遺伝子座におけるMYCの占有率が増加した。最後に、レーザーキャプチャーで微小解剖したヒト前立腺癌サンプルと前立腺TCGAコホートにおいて、MEIS1の発現はAR活性と反比例しており、ARとMEIS1の相互作用タンパク質として知られているHOXB13の発現と反比例していることを示した。これらのデータは、一部の原発性前立腺癌におけるMYCの上昇がMEIS1の発現を調節するという負の役割を果たしており、このダウンレギュレーションがMYC主導の発育と進行に寄与していることを示している。
Localized prostate cancer develops very slowly in most men, with the androgen receptor (AR) and MYC transcription factors amongst the most well-characterized drivers of prostate tumorigenesis. Canonically, MYC up-regulation in luminal prostate cancer cells functions to oppose the terminally differentiating effects of AR. However, the effects of MYC up-regulation are pleiotropic and inconsistent with a poorly proliferative phenotype. Here we show that increased MYC expression and activity are associated with the down-regulation of MEIS1, a HOX-family transcription factor. Using RNA-seq to profile a series of human prostate cancer specimens laser capture microdissected on the basis of MYC immunohistochemistry, MYC activity, and MEIS1 expression were inversely correlated. Knockdown of MYC expression in prostate cancer cells increased the expression of MEIS1 and increased the occupancy of MYC at the MEIS1 locus. Finally, we show in laser capture microdissected human prostate cancer samples and the prostate TCGA cohort that MEIS1 expression is inversely proportional to AR activity as well as HOXB13, a known interacting protein of both AR and MEIS1. Collectively, our data demonstrate that elevated MYC in a subset of primary prostate cancers functions in a negative role in regulating MEIS1 expression, and that this down-regulation may contribute to MYC-driven development and progression.