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枯渇T細胞シグネチャはER陽性乳癌における免疫療法反応を予測する
Exhausted T cell signature predicts immunotherapy response in ER-positive breast cancer.
PMID: 32681091 DOI: 10.1038/s41467-020-17414-y.
抄録
エストロゲン受容体（ER）陽性乳がんでは免疫療法に対する奏効はまれであり、これまでのところ予測マーカーが欠如している。この無作為化第 II 相試験では、チェックポイント阻害薬による治療を受けた ER 陽性乳癌患者におけるエピジェネティック・プライミングの安全性と奏効率を主要評価項目として定義した。副次的および探索的エンドポイントには、PD-L1モジュレーションおよびT細胞免疫シグネチャーが含まれた。34名の患者さんにボリノスタット、タモキシフェン、ペムブロリズマブが投与され、中央値で5つの前治療歴のある転移レジメンで進行後の過剰な毒性は認められませんでした。客観的奏効率は4％、臨床的有用率（CR+PR+SD>6m）は19％であった。T細胞の枯渇（CD8PD-1/CTLA-4）および治療誘発性調節性T細胞の枯渇（CD4 Foxp3/CTLA-4）は、臨床的有用性が認められた5/5例で腫瘍または血液中に認められたが、非奏効例は1例のみであった。腫瘍リンパ球浸潤は0.17％であった。PD-L1発現が1％を超えていたのは2名の非奏効者のみであった。このデータは、免疫チェックポイントとヒストン脱アセチル化酵素阻害の恩恵を受けやすいPD-L1陰性ER陽性乳癌患者における新規免疫シグネチャを定義している（NCT02395627）。
Responses to immunotherapy are uncommon in estrogen receptor (ER)-positive breast cancer and to date, lack predictive markers. This randomized phase II study defines safety and response rate of epigenetic priming in ER-positive breast cancer patients treated with checkpoint inhibitors as primary endpoints. Secondary and exploratory endpoints included PD-L1 modulation and T-cell immune-signatures. 34 patients received vorinostat, tamoxifen and pembrolizumab with no excessive toxicity after progression on a median of five prior metastatic regimens. Objective response was 4% and clinical benefit rate (CR + PR + SD > 6 m) was 19%. T-cell exhaustion (CD8PD-1/CTLA-4) and treatment-induced depletion of regulatory T-cells (CD4 Foxp3/CTLA-4) was seen in tumor or blood in 5/5 patients with clinical benefit, but only in one non-responder. Tumor lymphocyte infiltration was 0.17%. Only two non-responders had PD-L1 expression >1%. This data defines a novel immune signature in PD-L1-negative ER-positive breast cancer patients who are more likely to benefit from immune-checkpoint and histone deacetylase inhibition (NCT02395627).