フィンゴリモッドは、真菌Isaria sinclairiiの天然物を化学修飾して発見されました

Discovery of fingolimod based on the chemical modification of a natural product from the fungus, Isaria sinclairii.

• Kenji Chiba

抄録

フィンゴリモドは、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体モジュレーターの第一級品であり、中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の治療薬として広く使用されています。今から約25年前、真菌Isaria sinclairiiの培養ブロスから天然物であるミリオシンが単離されました。ミリオシンは、3つの不斉中心を連続して持つ複雑なアミノ酸で、in vitroでは強力な免疫抑制作用を示すことがわかったが、in vivoでは強い毒性を示すことがわかった。そこで、ミリオシンの化学構造を非不斉対称な2-置換-2-アミノプロアン-1,3-ジオール骨格に単純化し、より毒性の低い免疫抑制剤の候補を見出しました。最後に、生体内皮膚移植モデルを用いた広範な化学修飾と薬理学的評価により、非常に強力な免疫抑制薬であるフィンゴリモドを見出した。フィンゴリモドの作用機序の解析を通して、リンパ球循環にはS1P受容体1（S1P）が重要な役割を果たしており、フィンゴリモドの分子標的はS1Pであることが明らかになりました。リン酸化されたフィンゴリモドは、S1Pの「機能的」アンタゴニストとして作用し、リンパ球循環を調節し、強力な免疫抑制作用を示します。フィンゴリモドは、臨床試験においてMSの再発率を有意に低下させ、80カ国以上でMSの新規治療薬として承認されています。

Fingolimod is a first-in-class of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulator and is widely used a therapeutic drug for multiple sclerosis (MS), autoimmune disease in the central nervous system. About 25 year ago, a natural product, myriocin was isolated from culture broths of the fungus Isaria sinclairii. Myriocin, a rather complex amino acid having three successive asymmetric centers, was found to show a potent immunosuppressive activity in vitro; however, it induced a strong toxicity in vivo. To find out a less toxic immunosuppressive candidate, the chemical structure of myriocin was simplified to a nonchiral symmetric 2-substituted-2-aminoproane-1,3-diol framework. Finally, a highly potent immunosuppressant, fingolimod was found by the extensive chemical modification and pharmacological evaluation using skin allograft model in vivo. Throughout the analyses of the mechanism action of fingolimod, it is revealed that S1P receptor 1 (S1P) plays an essential role in lymphocyte circulation and that the molecular target of fingolimod is S1P. Phosphorylated fingolimod acts as a "functional" antagonist at S1P, modulates lymphocyte circulation, and shows a potent immunosuppressive activity. Fingolimod significantly reduced the relapse rate of MS in the clinical studies and has been approved as a new therapeutic drug for MS in more than 80 countries.