Ubiquilin-2はポリグルタミン疾患タンパク質を異なる方法で制御している

Ubiquilin-2 differentially regulates polyglutamine disease proteins.

• Julia E Gerson
• Nathaniel Safren
• Svetlana Fischer
• Ronak Patel
• Emily V Crowley
• Jacqueline P Welday
• Alexandra K Windle
• Sami Barmada
• Henry L Paulson
• Lisa M Sharkey

抄録

ポリグルタミン拡張疾患が臨床的にも病理学的にも異なる理由を説明するのには、発散的なタンパク質のコンテクストが役立ちます。この異質性は、ポリグルタミン疾患のタンパク質がどのように細胞内のプロテオスタシス経路で処理されるかにも及ぶ可能性がある。例えば、ユビキチン-プロテアソームシャトル蛋白質ユビキリン-2（UBQLN2）が特定のポリグルタミン疾患蛋白質と選択的に相互作用することが示唆されている。ここでは、細胞モデル、初代ニューロン、マウスモデルを用いて、UBQLN2による2つのポリグルタミン疾患タンパク質、ハンチンチン（HTT）とアタクシン-3（ATXN3）の差異制御の可能性を調べた。UBQLN2を過剰発現させた細胞では、HTTエクソン1フラグメントやATXN3のレベルは低下しなかったが、HTTエクソン1フラグメントやATXN3のレベルは低下した。これらの結果と一致するように、ハンチントン病（HD）と脊髄小脳失調症3型（SCA3）のマウスモデルでは、UBQLN2は変異型HTTの集積を特異的に減少させたが、変異型ATXN3の集積は減少させなかった。通常は細胞質タンパク質であるUBQLN2は、HDマウスでは神経細胞の核に移動したが、SCA3マウスでは移動しなかった。驚くべきことに、UBQLN2は核内へのATXN3の蓄積を減少させる代わりに、SCA3マウスの神経細胞では細胞質ATXN3凝集体の蓄積を誘導した。これらの結果から、ポリグルタミン疾患タンパク質に対するUBQLN2の選択的な作用が明らかになり、ポリグルタミンの伸長だけでは、UBQLN2が介在するこのクラスの疾患タンパク質のクリアランスを促進するには不十分であることが示唆された。UBQLN2の核内転座などの付加的な因子が、HTTのような核内で凝集した疾患タンパク質のクリアランスを促進する可能性がある。

Divergent protein context helps explain why polyglutamine expansion diseases differ clinically and pathologically. This heterogeneity may also extend to how polyglutamine disease proteins are handled by cellular pathways of proteostasis. Studies suggest, for example, that the ubiquitin-proteasome shuttle protein Ubiquilin-2 (UBQLN2) selectively interacts with specific polyglutamine disease proteins. Here we employ cellular models, primary neurons and mouse models to investigate the potential differential regulation by UBQLN2 of two polyglutamine disease proteins, huntingtin (HTT) and ataxin-3 (ATXN3). In cells, overexpressed UBQLN2 selectively lowered levels of full-length pathogenic HTT but not of HTT exon 1 fragment or full-length ATXN3. Consistent with these results, UBQLN2 specifically reduced accumulation of aggregated mutant HTT but not mutant ATXN3 in mouse models of Huntington's disease (HD) and spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), respectively. Normally a cytoplasmic protein, UBQLN2 translocated to the nuclei of neurons in HD mice but not in SCA3 mice. Remarkably, instead of reducing the accumulation of nuclear mutant ATXN3, UBQLN2 induced an accumulation of cytoplasmic ATXN3 aggregates in neurons of SCA3 mice. Together these results reveal a selective action of UBQLN2 toward polyglutamine disease proteins, indicating that polyglutamine expansion alone is insufficient to promote UBQLN2-mediated clearance of this class of disease proteins. Additional factors, including nuclear translocation of UBQLN2, may facilitate its action to clear intranuclear, aggregated disease proteins like HTT.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com.