BMPシグナル伝達経路の阻害は、実験的自己免疫性脳脊髄炎の確立した臨床症状を改善した

Inhibition of the BMP Signaling Pathway Ameliorated Established Clinical Symptoms of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.

• Herena Eixarch
• Laura Calvo-Barreiro
• Carme Costa
• Gemma Reverter-Vives
• Mireia Castillo
• Vanessa Gil
• José Antonio Del Río
• Xavier Montalban
• Carmen Espejo

抄録

骨形態形成タンパク質（BMP）は、形質転換成長因子βスーパーファミリーに属する分泌される成長因子である。BMPは生理学的なプロセスに関与していますが、多くの病態にも関与しています。多発性硬化症（MS）は、中枢神経系（CNS）の免疫介在性疾患です。また、BMPが炎症性疾患や自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていることが示唆されています。本研究では、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の異なる段階における免疫系におけるBMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMPⅡ型受容体, nogginの発現を調べた。BMPの発現に大きな変化が生じたのは、EAEの初期段階であった。実際、これらの変化は主にBMP6（発現が低下した）、BMP2、BMP7（発現が増加した）に影響を与えた。さらに、低分子を用いてBMPシグナル伝達経路をin vivoで阻害することで、既に確立されているEAEの臨床症状や中枢神経系の病理組織学的特徴が改善されることを示した。免疫レベルでは、BMPシグナル伝達経路を阻害する低分子を投与したマウスにおいて、形質細胞様樹状細胞（pDC）の増殖が観察された。以上のことから、我々のデータは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）誘発性のEAEで起こる初期の免疫イベントにおけるBMPの役割を示唆している。さらに、確立した EAE 症状を呈するマウスで BMP シグナル伝達経路を阻害すると、疾患の臨床転帰が改善された。

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are secreted growth factors that belong to the transforming growth factor beta superfamily. BMPs have been implicated in physiological processes, but they are also involved in many pathological conditions. Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease of the central nervous system (CNS); however, its etiology remains elusive. Some evidence points to BMPs as important players in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune disorders. In the present work, we studied the expression of BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP type II receptor, and noggin in the immune system during different phases of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Major changes in the expression of BMPs took place in the initial phases of EAE. Indeed, those changes mainly affected BMP6 (whose expression was abrogated), BMP2, and BMP7 (whose expression was increased). In addition, we showed that in vivo inhibition of the BMP signaling pathway with small molecules ameliorated the already established clinical symptoms of EAE, as well as the CNS histopathological features. At the immune level, we observed an expansion of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in mice treated with small molecules that inhibit the BMP signaling pathway. pDCs could play an important role in promoting the expansion of antigen-specific regulatory T cells. Altogether, our data suggest a role for BMPs in early immune events that take place in myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-induced EAE. In addition, the clinical outcome of the disease was improved when the BMP signaling pathway was inhibited in mice that presented established EAE symptoms.