前立腺癌のリスク因子として、前立腺におけるアンドロゲンおよびビタミンDの代謝に関与するチトクロームP450酵素の発現の変化

Altered expression of cytochrome P450 enzymes involved in metabolism of androgens and vitamin D in the prostate as a risk factor for prostate cancer.

• Oksana V Maksymchuk
• Vladimir I Kashuba

抄録

前立腺がんは、男性に最も多い悪性疾患である。アンドロゲンおよびビタミンD受容体によって制御されるシグナル伝達経路は、前立腺癌において重要な役割を果たしています。アンドロゲンとビタミンDの細胞内レベルは、受容体の機能性だけでなく、それらによって制御される細胞プロセス（細胞増殖、アポトーシス、分化など）の有効性も決定する。ビタミンＤの代謝に必要な複数のアンドロゲン代謝Ｐ４５０（ＣＹＰ３Ａ４／５／４３、ＣＹＰ２Ｂ６）やＰ４５０酵素（ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｊ２）が前立腺に発現していることが知られている。特定のチトクロームＰ４５０の発現パターンの変化が、去勢抵抗性癌（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２４Ａ１）の発症や化学療法抵抗性（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ｂ６）、早期死亡（ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２４Ａ１）の発症につながる可能性が示された。さらに、ステロイド原性CYP（CYP17A1、CYP11A1）は、正常な前立腺組織では発現していない。ステロイド原性組織におけるそれらの発現レベルの変化は、発がんと密接に関連しており、最も重要なことは、侵攻性のある前立腺がんの発生と密接に関連していることである。したがって、前立腺におけるCYPの発現がどのように制御されているかを研究し、疾患発症のメカニズムを理解し、治療効果を向上させることが重要である。いくつかのCYP（CYP3A43、CYP2B6、CYP27A1、CYP24A1）は、前立腺がんの予後診断マーカーとして考えられています。個別化された治療法を提案するためには、CYP発現の個人差を考慮する必要がある。

Prostate cancer is the most common malignant disease among men. The signaling pathways, regulated by the androgen and vitamin D receptors, play a key role in prostate cancer. The intracellular level of androgens and vitamin D determines not only receptor functionality, but also the efficacy of cellular processes regulated by them (cell proliferation, apoptosis, differentiation etc.). It is known that several androgen-metabolizing P450s (CYP3A4/5/43 and CYP2B6) and P450 enzymes (CYP2R1, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1, CYP3A4, CYP2J2), which are necessary for vitamin D metabolism, are expressed in the prostate. It was shown that alterations in an expression pattern of the certain cytochrome P450s might lead to the development of castration-resistant cancer (CYP3A4, CYP2J2, CYP24A1), and to chemo-resistance (CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6) and early mortality (CYP2B6, CYP27A1, CYP24A1). Moreover, steroidogenic CYPs (CYP17A1, CYP11A1) are not expressed in normal prostate tissue. Alterations in their expression levels in steroidogenic tissues are closely associated with carcinogenesis, and, most importantly, with the development of aggressive forms of prostate cancer. Hence, it is important, to study how expression of CYPs in the prostate might be regulated, to understand the mechanisms of disease development and to improve the effectiveness of therapy. Several CYPs (CYP3A43, CYP2B6, CYP27A1, CYP24A1) can be considered as prognostic and diagnostic markers of prostate cancer. To propose personalized treatment, individual differences in CYP expression should be taken into account.