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メタンフェタミン誘発慢性肺損傷におけるRUNX3依存性酸化的上皮から間葉系への移行
RUNX3-dependent oxidative epithelial-to-mesenchymal transition in methamphetamine-induced chronic lung injury.
PMID: 32681471 DOI: 10.1007/s12192-020-01133-w.
抄録
肺毒性はメタンフェタミン（MA）乱用による死亡の主な原因であるが、そのメカニズムは不明なままであった。本研究の目的は、MAが上皮から間葉系への移行（EMT）を誘導するかどうか、またMA誘発慢性肺障害における酸化的EMTにRUNX3が関与しているかどうかを調べることであった。ラットを対照群とMA群に分けた。摘出した肺は形態学的測定とウエスタンブロットに使用した。肺胞上皮細胞を培養またはトランスフェクションし、MAまたは/およびN-アセチルシステイン(NAC)で処理した後、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、および免疫組織化学を行った。MAへの慢性暴露は、体重の成長比の低下、右心室指数の上昇、肺胞壁の肥厚、および肺胞嚢の数の減少をもたらした。MAの長期投与は酸化ストレスと肺のEMTを引き起こした。NACはRUNX3を増加させ、EMTを緩和した。しかし、RUNX3をノックダウンした後、活性酸素種（ROS）レベルが有意に上昇し、RUNX3が酸化ストレスと密接に関連していることが示唆された。また、RUNX3をノックダウンすると、RUNX3依存性のTGF-βシグナルが活性化され、MAによるEMTが悪化した。このことから、RUNX3はメタンフェタミン誘発性慢性肺障害における酸化的EMTの鍵を握っている可能性が示唆された。
Lung toxicity is the main cause of the death from methamphetamine (MA) abuse, but its mechanism has remained unclear. The purpose of our study was to investigate if MA can induce epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and if RUNX3 is involved in oxidative EMT in MA-induced chronic lung injury. The rats were divided into the control group and MA group. Extracted lungs were used for morphological measurements and Western blot. The alveolar epithelial cells were cultured or transfected and then treated with MA or/and N-acetyl cysteine (NAC) followed by flow cytometry, Western blot, and immunohistochemistry. Chronic exposure to MA resulted in the lower growth ratio of weight, increased right ventricular index, thickened alveolar walls, and reduced number of alveolar sacs. Long-term administration with MA caused oxidative stress and pulmonary EMT. NAC increased RUNX3 and alleviated EMT. However, after knockdown of RUNX3, reactive oxygen species (ROS) levels were significantly upregulated, indicating that RUNX3 was closely related to oxidative stress. Knockdown of RUNX3 aggravated MA-induced EMT by activating RUNX3-dependent TGF-β signaling. Therefore, RUNX3 may be the key to oxidative EMT in methamphetamine-induced chronic lung injury.