マスク型抗PD-L1抗体CX-072のモデルに基づいた創薬開発

Model-Informed Drug Development of the Masked anti-PD-L1 Antibody CX-072.

• Mark Stroh
• Michelle Green
• Bjorn L Millard
• Joshua F Apgar
• John M Burke
• Will Garner
• Hong Lu
• Susan K Lyman
• Luc R Desnoyers
• Jennifer Richardson
• Alison Hannah
• W Michael Kavanaugh

抄録

CX-072は，抗PD-L1 Probody®治療薬（Pb-Tx）であり，健康な組織ではなく，腫瘍の微小環境ではプロテアーゼによって優先的に活性化されるように設計されています．ここでは、モデルに基づいたCX-072の薬物開発について報告する。定量的システムファーマコロジー（QSP）モデルは、Pb-Txの活性化、生体内分布、排泄、標的の関与の既知のメカニズムを捉えたもので、臨床翻訳に情報を提供するために使用されました。QSPモデルは、マスクされたCX-072（Intact CX-072）のトラフレベルが13～99 nMであれば、腫瘍内での標的化された95%の受容体占有率（RO）に対応すると予測しました。QSPモデルの予測値は、CX-072 0.03-30.0 mg/kgを単剤で投与した場合のヒトの単回投与薬物動態（PK）の予備的データと一致しています。CX-072は主にインタクトCX-072として循環し、標的を介した薬物動態の証拠は最小限に抑えられています。単剤療法として0.03-30.0mg/kgを投与された130名の被験者を対象とした予備的な集団PK（POPPK）解析には、混合モデルを用いたクリアランス（CL）に対する時間・用量依存性の抗薬物抗体（ADA）効果を考慮した規定が含まれています。Intact CX-072のCLおよび分布量に関するPOPPKの予備的推定値はそれぞれ0.306 L/日および4.84 Lであった。曝露反応解析では、ベースラインの測定値の合計からの最良の変化と、グレード3以上の有害事象または特別な関心のある有害事象との間に統計的に有意な関係は認められなかった。シミュレーションの結果，CX-072 10 mg/kg q2wを投与された患者の95％以上が，ADAに関係なく目標とするトラフレベルを超えることが示唆され，体重による用量調整は必要ないことから，第2相試験では800 mgの固定用量で評価することが支持されました。

CX-072 is an anti-PD-L1 Probody® therapeutic (Pb-Tx) designed to be preferentially activated by proteases in the tumor microenvironment and not in healthy tissue. Here, we report the model-informed drug development of CX-072. A quantitative systems pharmacology (QSP) model that captured known mechanisms of Pb-Tx activation, biodistribution, elimination, and target engagement was used to inform clinical translation. The QSP model predicted that a trough level of masked CX-072 (Intact CX-072) of 13-99 nM would correspond to a targeted, 95% receptor occupancy (RO) in the tumor. The QSP model predictions appeared consistent with preliminary human single-dose pharmacokinetic (PK) data following CX-072 0.03-30.0 mg/kg as monotherapy: CX-072 circulated predominantly as Intact CX-072 with minimal evidence of target-mediated drug disposition. A preliminary population PK (POPPK) analysis based upon 130 subjects receiving 0.03-30.0 mg/kg as monotherapy included a provision for a putative time- and dose-dependent anti-drug antibody (ADA) effect on clearance (CL) with a mixture model. Preliminary POPPK estimates for Intact CX-072 time-invariant CL and volume of distribution were 0.306 L/day and 4.84 L, respectively. Exposure-response analyses did not identify statistically significant relationships with best change from baseline sum of measurements and either adverse events of grade ≥ 3 or of special interest. Simulations suggested that >95% of patients receiving CX-072 10 mg/kg q2w would exceed the targeted trough level regardless of ADA, and that dose adjustment by body weight was not necessary, supporting a fixed 800 mg dose for evaluation in phase 2.

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