血栓性微小血管症でMASP2レベルが上昇。微小血管内皮細胞傷害との関連、抗MASP2抗体ナルソプリマブによる抑制

MASP2 levels are elevated in thrombotic microangiopathies: Association with microvascular endothelial cell injury and suppression by anti-MASP2 antibody narsoplimab.

• Sonia Elhadad
• John Chapin
• Dennis Copertino
• Koen Van Besien
• Jasimuddin Ahamed
• Jeffrey Laurence

抄録

血栓性微小血管症（TMA）に特徴的な微小血管内皮細胞（MVEC）傷害における代替補体経路（AP）の関与については、よく知られている。しかし、補体のレクチン経路（LP）の役割については、これまで検討されていませんでした。我々は、血栓性血小板減少性紫斑病、非定型溶血性尿毒症症候群、および同種造血幹細胞移植後（alloHSCT）TMAにおけるLPのエフェクター酵素であるMASP2を調べた。血漿中のMASP2および末端補体成分sC5b-9レベルをELISAにより評価した。ヒトＭＶＥＣを患者のプラズマに曝露し、抗ＭＡＳＰ２ヒトモノクローナル抗体ナルソプリマブの血漿誘発ＭＶＥＣ活性化に対する効果を、カスパーゼ８活性により評価した。MASP2レベルは、すべてのTMA患者対対照群で高度に上昇していた。TMAを発症したaloHSCT患者のMASP2レベルは、TMAを発症しなかったaloHSCT患者のレベルと比較して相対的に低く、前者ではMASP2レベルの変動が有意に減少していることから、疾患活性部位でのMASP2消費を反映している可能性がある。試験した22人のTMA患者のうち14人（64％）のプラズマは、MVECのカスパーゼ8活性化を有意に誘導した。この活性化は、臨床的に適切なレベルのナルソプリマブ（1.2μg/ml）によって14例すべての患者で抑制され、平均65.7％の抑制（36.8-99.4％；p＜0.0001）が得られた。結論として、補体のLPは多様な病因のTMAにおいて活性化されている。MASP2の阻害は、in vitroでTMAの血漿介在性MVEC傷害を減少させる。したがって、LPの阻害は、これらの障害における治療上の利益である可能性があります。

Involvement of the alternative complement pathway (AP) in microvascular endothelial cell (MVEC) injury characteristic of a thrombotic microangiopathy (TMA) is well-documented. However, the role of the lectin pathway (LP) of complement has not been explored. We examined MASP2, the effector enzyme of the LP, in thrombotic thrombocytopenic purpura, atypical hemolytic uremic syndrome, and post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) TMAs. Plasma MASP2 and terminal complement component sC5b-9 levels were assessed by ELISA. Human MVEC were exposed to patient plasmas and the effect of the anti-MASP2 human monoclonal antibody narsoplimab on plasma-induced MVEC activation was assessed by caspase 8 activity. MASP2 levels were highly elevated in all TMA patients vs. controls. The relatively lower MASP2 levels in alloHSCT patients with TMAs compared to levels in alloHSCT patients who did not develop a TMA, and a significant decrease in variance of MASP2 levels in the former, may reflect MASP2 consumption at sites of disease activity. Plasmas from 14 of the 22 TMA patients tested (64%) induced significant MVEC caspase 8 activation. This was suppressed by clinically relevant levels of narsoplimab (1.2μg/ml) for all 14 patients, with a mean 65.7% inhibition (36.8-99.4%; p <0.0001). In conclusion, the LP of complement is activated in TMAs of diverse etiology. Inhibition of MASP2 reduces TMA plasma-mediated MVEC injury in vitro. LP inhibition therefore may be of therapeutic benefit in these disorders.

This article is protected by copyright. All rights reserved.