サーキュラーRNA circSnx5は、miR-544/SOCS1軸とPU.1活性制御を介して樹状細胞の免疫原性を制御している

Circular RNA circSnx5 Controls Immunogenicity of Dendritic Cells through the miR-544/SOCS1 Axis and PU.1 Activity Regulation.

• Qi Chen
• Ge Mang
• Jian Wu
• Ping Sun
• Tingting Li
• Hanlu Zhang
• Naixin Wang
• Zhonghua Tong
• Weiwei Wang
• Yang Zheng
• Jinwei Tian
• Mingyan E
• Maomao Zhang
• Bo Yu

抄録

樹状細胞（DC）は、機能状態に関する情報を伝達するために、免疫原性反応と耐性反応のいずれかを制御することができる。最近の研究では、circular RNA（circRNA）が免疫に関与していることが示唆されているが、DCの発生や機能を転写レベルで制御しているかどうかは不明である。本研究では、新規circularRNAであるcircSnx5が、DC駆動の免疫と耐性を調節する上で中心的な役割を果たしていることを明らかにした。異所性のcircSnx5はDCの活性化を抑制し、DCの耐性機能の発現を促進する一方、circSnx5のノックダウンはDCの活性化と炎症性表現型を促進することを明らかにした。メカニズム的には、circSnx5はmiR-544スポンジとして作用し、サプレッサー・オブ・サイトカイン・シグナリング1（SOCS1）上のmiRNA介在性標的抑制を減衰させ、PU.1の核内転座を阻害し、DCの活性化と機能を調節することができます。さらに、DCの主要なスプライシング因子（SF）が同定され、そのうち異種核リボヌクレオタンパク質（hnRNP）CがcircSnx5の生成に必須であることを明らかにしました。さらに、circSnx5を発現させたDCにワクチンを接種すると、マウスの心臓移植片の生存期間が延長され、実験的な自己免疫性心筋炎が緩和されることを明らかにしました。これらの結果から、circSnx5がDC機能を微調整する重要なモジュレーターであることが明らかになり、circSnx5が免疫関連疾患の治療法として期待されていることが示唆された。

Dendritic cells (DCs) can orchestrate either immunogenic or tolerogenic responses to relay information on the functional state. Emerging studies indicate that circular RNAs (circRNAs) are involved in immunity; however, it remains unclear whether they govern DC development and function at the transcriptional level. In this study, we identified a central role for a novel circRNA, circSnx5, in modulating DC-driven immunity and tolerance. Ectopic circSnx5 suppresses DC activation and promotes the development of tolerogenic functions of DCs, while circSnx5 knockdown promotes their activation and inflammatory phenotype. Mechanistically, circSnx5 can act as a miR-544 sponge to attenuate miRNA-mediated target depression on suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) and inhibit nuclear translocation of PU.1, regulating DC activation and function. Furthermore, the main splicing factors (SFs) were identified in DCs, of which heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) C was essential for circSnx5 generation. Moreover, our data demonstrated that vaccination with circSnx5-conditioned DCs prolonged cardiac allograft survival in mice and alleviated experimental autoimmune myocarditis. Taken together, our results revealed circSnx5 as a key modulator to fine-tune DC function, suggesting that circSnx5 may serve as a potential therapeutic avenue for immune-related diseases.

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