S-アデノシル-L-メチオニン（SAMe）は、胆管細胞における抗酸化およびS-グルタチオン化プロセスを介して、原発性胆管炎（PBC）患者の自己免疫反応を停止させます

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2020 Jul;:165895. S0925-4439(20)30243-X. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165895.Epub 2020-07-15.

S-アデノシル-L-メチオニン（SAMe）は、胆管細胞における抗酸化およびS-グルタチオン化プロセスを介して、原発性胆管炎（PBC）患者の自己免疫反応を停止させます

S-adenosyl-L-methionine (SAMe) halts the autoimmune response in patients with primary biliary cholangitis (PBC) via antioxidant and S-glutathionylation processes in cholangiocytes.

E Kilanczyk
J M Banales
E Wunsch
O Barbier
M A Avila
J M Mato
M Milkiewicz
P Milkiewicz

PMID: 32681864 DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165895.

抄録

S-アデノシル-L-メチオニンは内因性分子であり、レドックス制御とメチル化に関連した肝保護作用を有する。ここでは，小胆管を標的とした自己免疫現象を伴う胆汁性疾患である PBC 患者 17 例を対象に，SAMe の治療効果の可能性を検証した．9人の患者は血清タンパク質のS-グルタチオン化が増加してSAMeに反応した（SAMe反応者）。この翻訳後のタンパク質修飾は、血清抗ミトコンドリア自己抗体（AMA-M2）価の低下および肝生化学の改善と関連していた。臨床的には、SAMe治療を受けた患者は診断時の年齢が若く、罹患期間が長く、血清S-グルタチオン化蛋白質のレベルが低かった。SAMe治療は、S-グルタチオン化蛋白とTNFαとの間に負の相関があった。さらに、AMA-M2力価はINFγとFGF-19と正の相関を示し、TGFβとは負の相関を示した。また、肝硬変を起こしたPBC肝臓では、グルタチオン化蛋白質、グルタレドキシン-1(Grx-1)とGSH合成酵素(GS)のレベルが低下していた。また、SAMeの効果をin vitroで解析した。PBC様の特徴を誘導するmiR-506を過剰発現させたヒト胆管細胞において、SAMeは全タンパク質のS-グルタチオン化とγ-グルタミルシステインリガーゼ(GCLC)レベルを増加させたが、Grx-1レベルを減少させた。さらに、SAMeはNrf2とHO-1のレベルを上昇させることで、tBHQ(tert-ブチルヒドロキノン)によるミトコンドリア酸化ストレスから初代ヒト胆管細胞を保護した。最後に、SAMeはグリコヘノデオキシコール酸（GCDC）によって誘導されたアポトーシス（cleaved-caspase3）とPDC-E2（AMA-M2の原因となる抗原）を減少させた。これらのデータは、SAMeが抗酸化作用とS-グルタチオン化作用を介してPBC患者の自己免疫イベントを抑制する可能性を示唆している。これらの知見は、PBC の進行を促進する分子イベントについての新たな知見を提供し、PBC における SAMe の治療応用の可能性を示唆している。

S-adenosyl-L-methionine is an endogenous molecule with hepato-protective properties linked to redox regulation and methylation. Here, the potential therapeutic value of SAMe was tested in 17 patients with PBC, a cholestatic disease with autoimmune phenomena targeting small bile ducts. Nine patients responded to SAMe (SAMe responders) with increased serum protein S-glutathionylation. That posttranslational protein modification was associated with reduction of serum anti-mitochondrial autoantibodies (AMA-M2) titers and improvement of liver biochemistry. Clinically, SAMe responders were younger at diagnosis, had longer duration of the disease and lower level of serum S-glutathionylated proteins at entry. SAMe treatment was associated with negative correlation between protein S-glutathionylation and TNFα. Furthermore, AMA-M2 titers correlated positively with INFγ and FGF-19 while negatively with TGFβ. Additionally, cirrhotic PBC livers showed reduced levels of glutathionylated proteins, glutaredoxine-1 (Grx-1) and GSH synthase (GS). The effect of SAMe was also analyzed in vitro. In human cholangiocytes overexpressing miR-506, which induces PBC-like features, SAMe increased total protein S-glutathionylation and the level of γ-glutamylcysteine ligase (GCLC), whereas reduced Grx-1 level. Moreover, SAMe protected primary human cholangiocytes against mitochondrial oxidative stress induced by tBHQ (tert-Butylhydroquinone) via raising the level of Nrf2 and HO-1. Finally, SAMe reduced apoptosis (cleaved-caspase3) and PDC-E2 (antigen responsible of the AMA-M2) induced experimentally by glycochenodeoxycholic acid (GCDC). These data suggest that SAMe may inhibit autoimmune events in patients with PBC via its antioxidant and S-glutathionylation properties. These findings provide new insights into the molecular events promoting progression of PBC and suggest potential therapeutic application of SAMe in PBC.