アシルグルクロニド反応性の観点から

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Drug Discov. Today.2020 Jul;S1359-6446(20)30286-5. doi: 10.1016/j.drudis.2020.07.009.Epub 2020-07-15.

アシルグルクロニド反応性の観点から

Acyl glucuronide reactivity in perspective.

Peter R Bradshaw
Toby J Athersuch
Andrew V Stachulski
Ian D Wilson

PMID: 32681884 DOI: 10.1016/j.drudis.2020.07.009.

抄録

アシルグルクロニド化は、酸性薬物およびその代謝物の一般的な代謝運命であり、これらの代謝物は反応性であるため、有害薬物反応（ADR）および薬物の離脱に関連している。しかし、反応性代謝物につながる代替代謝経路（例えば、酸化やアシル-CoAチオエステル）があるため、アシルグルクロニドが毒性を持つことを明確に証明するには不十分である。ここでは、これらの代謝物の合成と反応性をレビューし、アシルグルクロニド反応性の分子モデリングとin vitroおよびin vivo反応性評価の使用について説明します。また、新たに出現した反応性の構造依存性の違いを踏まえ、創薬・開発中の創薬候補のアシルグルクロニド形成酸医薬のリスク評価のためのタンパク質誘導法が提案されています。

Acyl glucuronidation is a common metabolic fate for acidic drugs and their metabolites and, because these metabolites are reactive, they have been linked to adverse drug reactions (ADRs) and drug withdrawals. However, alternative routes of metabolism leading to reactive metabolites (e.g., oxidations and acyl-CoA thioesters) mean that unambiguous proof that acyl glucuronides are toxic is lacking. Here, we review the synthesis and reactivity of these metabolites, and describe the use of molecular modelling and in vitro and in vivo reactivity assessment of acyl glucuronide reactivity. Based on the emerging structure-dependent differences in reactivity and protein adduction methods for risk assessment for acyl glucuronide-forming acid drugs of drug candidates in drug discovery/development are suggested.