賦形剤の多様性が即時放出製品からの薬物溶解に及ぼすバイオ医薬品の影響

Biopharmaceutical implications of excipient variability on drug dissolution from immediate release products.

• P Zarmpi
• T Flanagan
• E Meehan
• J Mann
• J Østergaard
• N Fotaki

抄録

バイオ医薬品の観点から、賦形剤のばらつきが経口製品の性能に与える影響を解明することは有益であり、品質設計（QbD）アプローチにおける賦形剤の導入を可能にするだろう。本研究では、結合剤（ヒプロメロース（HPMC））と超崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウム（SSG））の粘度と潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム（MgSt））の粒度分布を変化させた場合の、即時放出製剤のin vitro溶解性の高い薬物と低い薬物の溶解性への影響を調査した。薬剤溶解に対する賦形剤効果を評価するために、コンペンディアル（薬局方緩衝液）およびバイオレボリューション（消化管液を模擬した媒体）媒体、USP 2およびUSP 4装置を使用した。リアルタイム溶解UVイメージングにより、即時放出製剤の崩壊および溶解のメカニズムについての洞察が得られた。HPMCまたはSSGの粘度タイプを変化させても，使用する化合物にかかわらず，薬物の溶解に有意な影響を与えなかった。また、MgSt の粒径を小さくすることで、高溶解性の薬剤の溶解が促進された。また、リアルタイム溶解UVイメージングを用いて、賦形剤のばらつきが錠剤の崩壊に影響を与えることが明らかになった。高溶解性薬物では、高粘度のHPMCや低粒径のMgStを含む錠剤は対照錠剤に比べて崩壊が早く、低溶解性薬物では対照錠剤に比べてHPMCの粘度を上げると崩壊が遅くなることが観察された。賦形剤を変化させた場合の薬物溶解性の変化は、賦形剤の変化が以前に薬物溶解性に影響を与えたことがある場合に予想される。多変量データ解析を用いて、重要な賦形剤の種類／特性、薬物の水溶解度、培地／流体力学的特性など、賦形剤の変動がin vitroでの薬物溶解に影響を与えるバイオ医薬品の影響因子を明らかにした。

Elucidating the impact of excipient variability on oral product performance in a biopharmaceutical perspective would be beneficial and allow excipient implementation on Quality by Design (QbD) approaches. The current study investigated the impact of varying viscosity of binders (hypromellose (HPMC)) and superdisintegrants (sodium starch glycolate (SSG)) and particle size distribution of lubricants (magnesium stearate (MgSt)) on the in vitro dissolution of a highly and a poorly soluble drug from immediate release formulations. Compendial (pharmacopoeia buffers) and biorelevant (media simulating the gastrointestinal fluids) media and the USP 2 and USP 4 apparatuses were used to assess the exerted excipient effects on drug dissolution. Real-time dissolution UV imaging provided mechanistic insights into disintegration and dissolution of the immediate release formulations. Varying the viscosity type of HPMC or SSG did not significantly affect drug dissolution irrespective of the compound used. Faster drug dissolution was observed when decreasing the particle size of MgSt for the highly soluble drug. The use of real-time dissolution UV Imaging revealed the influential role of excipient variability on tablet disintegration, as for the highly soluble drug, tablets containing high viscosity HPMC or low particle size MgSt disintegrated faster as compared to the control tablets while for the poorly soluble drug, slower tablet disintegration was observed when increasing the viscosity of the HPMC as compared to the control tablets. Changes in drug dissolution when varying excipients may be anticipated if the excipient change has previously affected drug solubility. The use of multivariate data analysis revealed the influential biopharmaceutical factors such as critical excipient types/properties, drug aqueous solubility, medium/hydrodynamic characteristics affecting the impact of excipient variability on in vitro drug dissolution.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.