カフェイン酸の抗血栓作用は、cAMP依存性の経路とヒト血小板における血栓退縮と関連している

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Thromb. Res..2020 Jul;195:87-94. S0049-3848(20)30315-7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.024.Epub 2020-07-10.

カフェイン酸の抗血栓作用は、cAMP依存性の経路とヒト血小板における血栓退縮と関連している

The antithrombotic effect of caffeic acid is associated with a cAMP-dependent pathway and clot retraction in human platelets.

Gi Suk Nam
Hwa-Jin Park
Kyung-Soo Nam

PMID: 32682003 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.07.024.

抄録

カフェイン酸（CA）は植物界に広く分布するポリフェノールです。CAはマウスの脳動脈においてin vivoで抗血栓活性を有し、in vitroでは血小板凝集を抑制することが研究で示されています。しかし、血小板を介した血栓退縮に対するCAの効果についてはほとんど知られていない。我々は、トロンビンに対する血小板活性化および血栓退縮に対するCAの効果を検討した。CAはトロンビン誘発血小板凝集、カルシウム動員、アデノシン1,4,5-トリリン酸（ATP）遊離、P-セレクチン発現、インテグリンαβ活性化へのフィブリノーゲン結合を細胞毒性を誘発することなく抑制し、トロンビン刺激血小板におけるプロテインキナーゼB（Akt）および細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）のリン酸化を抑制した。また、CAは環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を促進し、それにより血管拡張剤刺激型リン酸化タンパク質（VASP）やイノシトール三リン酸（IP）受容体のリン酸化を抑制し、抗凝固作用を伴わずに血栓退縮を抑制した。また、ホスホジエステラーゼ3（PDE3）阻害薬であるジピリダモールは血栓退縮を抑制し、CAによるcAMP生成が血栓退縮抑制の主要なシグナル伝達経路であることが示唆された。以上の結果から、CAは血栓症予防のための治療薬としての可能性が示唆された。

Caffeic acid (CA) is a polyphenol widely distributed in the plant kingdom. Studies have shown CA possesses antithrombotic activity in mouse cerebral arterioles in vivo and inhibits platelet aggregation in vitro. However, little is known regarding the effects of CA on platelet-mediated clot retraction. We investigated the effects of CA on platelet activation and clot retraction in response to thrombin. CA inhibited thrombin-induced platelet aggregation, calcium mobilization, adenosine 1,4,5-tri-phosphate (ATP) release, P-selectin expression and fibrinogen binding to integrin αβ activation without inducing any cytotoxic effect, and inhibited the phosphorylations of protein kinase B (Akt) and extracellular signal-regulated kinase (ERK) in thrombin-stimulated platelets. In addition, CA enhanced cyclic adenosine monophosphate (cAMP) generation, which led to the phosphorylations of vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) and inositol trisphosphate (IP) receptor, and reduced clot retraction without any anticoagulation effect. Dipyridamole, a phosphodiesterase 3 (PDE3) inhibitor, reduced clot retraction, which suggested CA-mediated cAMP generation is the main signaling pathway responsible for its inhibition of clot retraction. Taken together, the findings of the present study suggest that CA may have potential as a therapeutic for the prevention of thrombotic disorders.