ドキシサイクリンは、分離された初代心筋細胞におけるアミロイド原性軽鎖誘導オートファジーを減少させる

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Int. J. Cardiol..2020 Jul;S0167-5273(20)33464-1. doi: 10.1016/j.ijcard.2020.07.016.Epub 2020-07-15.

ドキシサイクリンは、分離された初代心筋細胞におけるアミロイド原性軽鎖誘導オートファジーを減少させる

Doxycycline decreases amyloidogenic light chain-induced autophagy in isolated primary cardiac myocytes.

María Valero-Muñoz
Richard M Wilson
Rosa Bretón-Romero
Dominique Croteau
David C Seldin
Flora Sam

PMID: 32682005 DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.07.016.

抄録

背景:

免疫グロブリン軽鎖(AL)心臓アミロイドーシスは、心臓内のアミロイド線維の細胞外沈着によって特徴づけられ、致命的な可能性があります。未治療の場合、臨床的には心不全として発現し、急激に低下し、生存期間の中央値は6ヵ月未満です。AL型心アミロイドーシスは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）レベルの上昇を伴う心臓の細胞外マトリックスの恒常性の低下と関連しています。このことから、非選択的MMP阻害薬であるドキシサイクリンがAL型心筋アミロイドーシスに果たす役割について新たな知見が得られた。

BACKGROUND: Immunoglobulin light chain (AL) cardiac amyloidosis is characterized by extracellular deposition of amyloid fibrils in the heart and is potentially fatal. Untreated, it manifests clinically as heart failure with a precipitous decline and a median survival of <6 months. AL cardiac amyloidosis is associated with impaired extracellular matrix homeostasis in the heart with increased matrix metalloproteinase (MMP) levels. This commmunication provides novel insights into a potential role for doxycycline, a non-selective MMP inhibitor in AL cardiac amyloidosis.

方法・結果:

AL による刺激を受けたラット成人心室筋細胞（心臓アミロイドーシス患者から得られたもの）は、未処理心筋細胞と比較して、MMP-2 および MMP-9 活性が増加し（P<.05）、オートファジーマーカーである微小管関連タンパク質 1 LC-3 アイソフォーム II（LC3-II）が増加し（P<.01）、オートファジー関連タンパク質 ATG-4B（P<.05）および ATG-5（P<.05）が増加しました。ドキシサイクリンはMMP活性を阻害し（P<.0001）、ATG-5を介したAL誘発オートファジーを減少させた（P<.05）。

METHODS/RESULTS: Adult rat ventricular myocytes stimulated with AL (obtained from cardiac amyloidosis patients) increased MMP-2 and MMP-9 activities (P < .05), increased the autophagy marker microtubule associated protein 1 LC-3 isoform II (LC3-II) (P < .01), and the autophagy-related proteins ATG-4B (P < .05) and ATG-5 (P < .05) as compared to untreated cardiomyocytes. Doxycycline abrogated MMP activities (P < .0001) and decreased AL-induced autophagy via ATG-5 (P < .05).

結論:

これらのin vitro試験により、ドキシサイクリンはMMPの阻害に加えて、心筋細胞におけるAL誘発オートファジーをも調節することが示され、AL誘発性タンパク質毒性の将来の治療標的となる可能性を示唆しています。AL型心筋アミロイドーシスにおける心毒性や心不全に対する新規治療法は、依然として重要なアンメット・ニーズとなっている。

CONCLUSIONS: These in vitro studies demonstrated that doxycycline, in addition to inhibiting MMP, also modulated AL-induced autophagy in cardiomyocytes and provide potential insights for future therapeutic targets for AL-induced proteotoxicity. Novel therapies for cardiotoxicity and heart failure in AL cardiac amyloidosis remain an important unmet need.