HOMA-IRと相関する肝トランスクリプトームシグネチャーは、初期のNonalcoholic Fatty Liver Diseaseの病態を説明する

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Ann Hepatol.2020 Jul;S1665-2681(20)30070-3. doi: 10.1016/j.aohep.2020.06.009.Epub 2020-07-15.

HOMA-IRと相関する肝トランスクリプトームシグネチャーは、初期のNonalcoholic Fatty Liver Diseaseの病態を説明する

Hepatic transcriptome signature correlated with HOMA-IR explains early Nonalcoholic Fatty Liver Disease pathogenesis.

Ankita Chatterjee
Analabha Basu
Kausik Das
Pankaj Singh
Dipankar Mondal
Biswanath Bhattacharya
Shweta Roychoudhury
Partha P Majumder
Abhijit Chowdhury
Priyadarshi Basu

PMID: 32682086 DOI: 10.1016/j.aohep.2020.06.009.

抄録

序文と目的:

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は多段階であり，不均一な転帰を伴う．我々は、疾患発症を理解するために、初期のNAFLDステージの肝トランスクリプトームにインスリン抵抗性（IR）が及ぼす影響を研究した。

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is multistage with heterogeneous outcomes. We studied the influence of insulin resistance (IR) on the hepatic transcriptome of early NAFLD stages, to understand disease development.

材料および方法:

この横断的研究では、軽度NAFL（N=72）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH; NASH; N=51）の患者間で臨床病理学的危険因子の可能性を比較した。肝組織トランスクリプトームの違いを、25の軽度NAFLと20のNASH生検のサブセットで調べ、別の12の軽度NAFLと13のNASH生検のサブセットでRT-PCRを用いて検証した。NASHにおける線維化とIR駆動遺伝子発現変化の関係を調べた。

MATERIALS AND METHODS: In this cross-sectional study, possible clinicopathological risk factors were compared between mild-NAFL (N = 72) and Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH; N = 51) patients. Liver tissue-transcriptome difference was studied between a subset of 25 mild-NAFL and 20 NASH biopsies and validated on another subset of 12 mild-NAFL and 13 NASH biopsies, using RT-PCR. The relationship between IR driven gene expression changes with fibrosis in NASH was investigated.

結果:

NASH患者では有意に高い体重（p=0.005）とHbA1c（p=0.009）、FBG（p=0.03）、HOMA-IR（p=0.009）の上昇が認められた。NASH-FABP4、FABP5L2、CD24、PRAP1、SPP1の5つの異なる発現遺伝子（DEG、倍数変化＞1.5）が同定された。これらのDEGは重症度およびHOMA-IRと正の相関があり、軽度NAFLおよびNASHの効率的な分類因子であることが明らかになった。さらに、IRに関連する1218個の遺伝子（IrCGs）が同定され、NASH-with-fibrosis患者を軽度NAFL患者とNASH患者とに分けて分類することができた。IrCGsは、肝内脂肪蓄積、脂質代謝異常、脂質毒性、細胞増殖・分化経路の活性化を含む細胞生存経路の活性化を促進します。

RESULTS: Significantly higher weight (p = 0.005) and elevated levels of HbA1c (p = 0.009), FBG (p = 0.03) and HOMA-IR (p = 0.009) were found in NASH patients. Five differentially expressed genes (DEGs, fold change >1.5) were identified in NASH-FABP4, FABP5L2, CD24, PRAP1, and SPP1. The DEGs were positively associated with disease severity and HOMA-IR, and were found to be efficient classifiers of mild-NAFL and NASH. Additional 1218 genes identified related to IR (IrCGs), which can classify NASH-with-fibrosis patients separately from mild-NAFL and NASH patients. IrCGs can promote intra-hepatic fat accumulation, dysregulation of the lipid metabolism, lipotoxicity, and activation of cell survival pathways including activation of cell proliferation and differentiation pathways.

結論:

インスリン抵抗性と関連する遺伝子の肝機能発現はNAFLDの発症と進行を促進する可能性がある。

CONCLUSIONS: Hepatic expression of genes associated with insulin resistance may drive NAFLD development and progression.