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ホスホグルコース異性化酵素の強力な阻害剤としての新規N-置換5-リン酸-d-アラビノンアミド誘導体の合成（英文合成、構造活性相関、結晶学的研究
Novel N-substituted 5-phosphate-d-arabinonamide derivatives as strong inhibitors of phosphoglucose isomerases: Synthesis, structure-activity relationship and crystallographic studies.
PMID: 32682158 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104048.
抄録
ホスホグルコース異性化酵素（PGI）は、解糖においてd-グルコース6-リン酸とd-フルクトース6-リン酸の可逆的な相互変換を触媒する細胞内酵素である。細胞外では、PGIはまた、自己分泌運動因子（AMF）として知られており、in vitroでは癌細胞の運動性を刺激し、in vivoでは癌細胞の転移発生を刺激する多種多様な腫瘍細胞から分泌されるサイトカインである。ヒトPGIとAMFは、配列および立体構造の両方の点で厳密に同一のタンパク質であり、AMFの活性は、少なくとも部分的には酵素活性部位が関与していることが知られている。したがって、抗がん剤や炭水化物ベースの電気化学バイオセンサーのバイオレセプターとして使用することができる新しい強力なAMF-PGI阻害剤を見つけることを目的として、本研究では、5-ホスホ-d-アラビノ-1,4-ラクトンに由来するいくつかの新規なヒトPGI阻害剤の合成と速度論的評価を報告する。本研究では、5-リン酸-d-アラビノノ-1,4-ラクトンを原料とした新規PGI阻害剤を合成し、その速度論的評価を行った。そのうちの1つについて、ヒトPGIとの複合体の2.38Åでの結晶構造を報告する。活性部位での相互作用を詳細に解析した結果、新たな結合モードが明らかになり、ヒトPGIは頭のC-1部分で修飾された阻害剤に対して比較的耐性があることが示され、今後の炭水化物ベースのバイオセンサーの設計に有望な展望を提供します。
Phosphoglucose isomerase (PGI) is a cytosolic enzyme that catalyzes the reversible interconversion of d-glucose 6-phosphate and d-fructose 6-phosphate in glycolysis. Outside the cell, PGI is also known as autocrine motility factor (AMF), a cytokine secreted by a large variety of tumor cells that stimulates motility of cancer cells in vitro and metastases development in vivo. Human PGI and AMF are strictly identical proteins both in terms of sequence and 3D structure, and AMF activity is known to involve, at least in part, the enzymatic active site. Hence, with the purpose of finding new strong AMF-PGI inhibitors that could be potentially used as anticancer agents and/or as bioreceptors for carbohydrate-based electrochemical biosensors, we report in this study the synthesis and kinetic evaluation of several new human PGI inhibitors derived from the synthon 5-phospho-d-arabinono-1,4-lactone. Although not designed as high-energy intermediate analogue inhibitors of the enzyme catalyzed isomerization reaction, several of these N-substituted 5-phosphate-d-arabinonamide derivatives appears as new strong PGI inhibitors. For one of them, we report its crystal structure in complex with human PGI at 2.38 Å. Detailed analysis of its interactions at the active site reveals a new binding mode and shows that human PGI is relatively tolerant for modified inhibitors at the "head" C-1 part, offering promising perspectives for the future design of carbohydrate-based biosensors.
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