サフィナミドの覚醒剤誘発性神経変性に対する神経保護作用と神経生存能。BDNF/TrkB/PGC-1αシグナル伝達経路とミトコンドリアアンカップリングプロテイン-2(UCP-2)の役割の仮説的可能性

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Med. Hypotheses.2020 Jul;143:110094. S0306-9877(20)30442-4. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110094.Epub 2020-07-11.

サフィナミドの覚醒剤誘発性神経変性に対する神経保護作用と神経生存能。BDNF/TrkB/PGC-1αシグナル伝達経路とミトコンドリアアンカップリングプロテイン-2(UCP-2)の役割の仮説的可能性

Neuroprotective and neuro-survival properties of safinamide against methamphetamine-induced neurodegeneration: Hypothetic possible role of BDNF/TrkB/PGC-1α signaling pathway and mitochondrial uncoupling protein -2(UCP-2).

Afrah Sepehr
Fereshteh Taheri
Sara Heidarian
Majid Motaghinejad
Sepideh Safari

PMID: 32682215 DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110094.

抄録

覚せい剤は行動性精神刺激剤であり、誤用や神経毒性を誘発する可能性が高い。サフィナミドはモノアミン酸化酵素B（MAOB）の新規阻害剤であり、神経保護作用を有する。メタンフェタミンの乱用はミトコンドリアの呼吸鎖の機能障害を引き起こすが、アンカップリングプロテイン-2(UCP-2)の特異的なシグナル伝達機構と役割は不明のままである。我々が知っているように、神経変性が脳由来神経栄養因子（BDNF）受容体であるTrkBとその下流のシグナル伝達経路であるPGC-1αタンパク質の阻害によって引き起こされる可能性があることを示す間接的な証拠がいくつかある。BDNF／TrkB／PGC-1α-UCP-2を調節することによる覚醒剤誘発神経変性の管理、治療または予防のための神経保護戦略およびアプローチは、これらの精神刺激薬の神経化学的および神経行動学的アプローチに対する新規な治療アプローチとして考えられる。これまでの研究では、モノアミン酸化酵素B（MAOB）阻害剤であるサフィナミドが神経保護剤として機能し、特にパーキンソン病における神経変性過程を抑制することが示されているが、他の神経変性過程や薬剤による神経毒性への影響は不明である。BDNF / TrkB / PGC-1α-UCP-2シグナル伝達経路やミトコンドリアUCP-2を介したサフィナミド誘導神経保護作用についてはいくつかのエビデンスがあるが、その正確な作用機序や神経変性疾患における神経保護効果、覚醒剤誘導神経変性に対する保護作用、BDNF / TrkB / PGC-1αの役割については不明である。シグナル伝達経路やミトコンドリアUCP-2の役割は明らかにされていません。そこで我々は、覚醒剤中毒者において、サフィナミドが覚醒剤誘発性神経変性に対する神経保護作用を発揮すると仮定し、BDNF / TrkB / PGC-1αシグナル伝達経路とミトコンドリアUCP-2が重要な役割を果たしている可能性があると考えました。

Methamphetamine is a behavioral psychostimulant that has a high potential for misuse and induction of neurotoxicity. Safinamide is a novel inhibitor of monoamine oxidase B (MAOB) with neuroprotective properties. Methamphetamine abuse causes dysfunction in the respiratory chain of the mitochondria, but the specific signaling mechanism and role of the uncoupling protein-2(UCP-2) remain unclear. As we know, some indirect evidence indicates that neurodegeneration can be caused by inhibition of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) receptor, TrkB and its downstream signaling pathway, such as the PGC-1α protein. Neuroprotective strategies and approaches to the management, treatment or prevention of methamphetamine-induced neurodegeneration by modulating BDNF / TrkB / PGC-1α-UCP-2 can be considered as novel therapeutic approaches to these psychostimulant neurochemical and neurobehavioral approaches. Previous studies have shown that safinamide, a monoamine oxidase-B (MAOB) inhibitor, can function as a neuroprotective agent and inhibit the neurodegenerative process especially in Parkinson's disease but its impact on other neurodegenerative processes and drug-induced neurotoxicity remain unclear. Although there is some evidence that BDNF / TrkB / PGC-1α-UCP-2 signaling pathway and mitochondrial UCP-2 mediated safinamide induced neuroprotection but it's exact and precise mechanism of action and neuroprotective effects in neurodegenerative disorder and the protective properties against methamphetamine induced neurodegeneration and the role of BDNF / TrkB / PGC-1α signaling pathway and role of mitochondrial UCP-2 in this process have not yet been clarified. Therefore, in subjects addicted to methamphetamine, we hypothesized that safinamide will provide neuroprotection against methamphetamine-prompted neurodegeneration, and it appears that BDNF / TrkB / PGC-1α signaling pathway and mitochondrial UCP-2 are likely to play a critical role.