FADS1とELOVL2の遺伝子変異は、アラキドン酸のレベルとチュニジアの人口におけるアルツハイマー病のリスクを増加させる

Genetic variants in FADS1 and ELOVL2 increase level of arachidonic acid and the risk of Alzheimer's disease in the Tunisian population.

• Souha Hammouda
• Imen Ghzaiel
• Wided Khamlaoui
• Sonia Hammami
• Samia Younes Mhenni
• Slim Samet
• Mohamed Hammami
• Amira Zarrouk

抄録

多価不飽和脂肪酸（PUFAs）は、様々な生理的条件に密接に関連しています。アルツハイマー病（AD）を含むいくつかの年齢関連疾患では、PUFAs代謝の変化が報告されています。しかし、PUFAsの障害とADの開発の背後にあるメカニズムは不明のままである。ヒトでは、PUFAsの生合成には、脂肪酸デサチュラーゼ1（FADS1）、脂肪酸デサチュラーゼ2（FADS2）、超長鎖脂肪酸様2（ELOVL2）遺伝子がコードするデルタ5デサチュラーゼ（D5D）、デルタ6デサチュラーゼ（D6D）、伸長酵素2の活性が必要とされています。本研究では、FADS1、FADS2、ELOVL2遺伝子の遺伝子変異が血漿・赤血球PUFA組成やADリスクに影響を与えるかどうかを評価することを目的としている。FADS1、FADS2、ELOVL2遺伝子のRs174556、Rs174617、Rs3756963をそれぞれPCR-RFLPを用いてジェノタイピングした。PUFA量はガスクロマトグラフィーを用いて定量した。症例群と対照群では、rs174556（FADS1）およびrs3756963（ELOVL2）の遺伝子型分布が異なっていた。rs174556とrs3756963の一塩基多型（SNP）の遺伝子型TTは、我々の集団ではADのリスクを有意に増加させた。PUFA分析の結果、AD患者では血漿および赤血球アラキドン酸（AA）レベルが高いのに対し、AD患者では血漿ドコサヘキサエン酸（DHA）のみが有意に低下していた。また、指標であるAA/Dhomo-γ-リノレン酸（DGLA）およびC24:4n-6/アドレナリン酸（AdA）は、いずれもAD患者群で高値を示した。興味深いことに、rs174556のTT遺伝子型を持つ患者では、血漿中および赤血球中のAA値およびAA/DGLA指数が高かった。また、TT遺伝子型がrs3756963キャリアの患者の赤血球では、AA値とAA/DGLA指数が高値を示した。また、AA/DGLA指数、年齢、γ-リノレン酸（GLA）/リノール酸（LA）指数は、AD患者の赤血球および血漿中で正の相関が認められた。交絡因子を調整した結果、rs174556の遺伝子型TT、赤血球AA、AA/DGLA指数はADの予測危険因子であることが判明したが、血漿DHAはADリスクの低下と関連していることが判明した。両方のrs174556とrs3756963はチュニジアの人口のADリスクに影響を与え、彼らは高いAAレベルに関連付けられている可能性があります。この2つの変異の組み合わせは、ADへの感受性をさらに高める。我々は、FADS1とELOVL2バリアントは、おそらく炎症性導出物の起源である可能性がありますAA生合成の効率を調節する可能性があることを示唆している。

Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are closely related to various physiological conditions. In several age-related diseases including Alzheimer's disease (AD) altered PUFAs metabolism has been reported. However, the mechanism behind PUFAs impairment and AD developpement remains unclear. In humans, PUFAs biosynthesis requires delta-5 desaturase (D5D), delta-6 desaturase (D6D) and elongase 2 activities; which are encoded by fatty acid desaturase 1 (FADS1), fatty acid desaturase 2 (FADS2), and elongation of very-long-chain fatty acids-like 2 (ELOVL2) genes, respectively. In the present work, we aim to assess whether genetic variants in FADS1, FADS2 and ELOVL2 genes influence plasma and erythrocyte PUFA composition and AD risk. A case-control study was carried out in 113 AD patients and 161 healthy controls.Rs174556, rs174617, and rs3756963 of FADS1, FADS2, and ELOVL2 genes, respectively were genotyped using PCR-RFLP. PUFA levels were quantified using Gas Chromatography. Genotype distributions of rs174556 (FADS1) and rs3756963 (ELOVL2) were different between case and control groups. The genotype TT of rs174556 and rs3756963 single nucleotide polymorphism (SNP) increases significantly the risk of AD in our population. PUFA analysis showed higher plasma and erythrocyte arachidonic acid (AA) level in patients with AD, whereas only plasma docosahexaenoic acid (DHA) was significantly decreased in AD patients. The indexes AA/Dihomo-gamma-linolenic acid (DGLA) and C24:4n-6/Adrenic acid (AdA) were both higher in the AD group. Interestingly, patients with TT genotype of rs174556 presented higher AA level and AA/DGLA index in both plasma and erythrocyte. In addition, higher AA and AA/DGLA index were observed in erythrocyte of TT genotype ofrs3756963 carrier's patients. Along with, positive correlation between AA/DGLA index, age or Gamma-linolenic acid (GLA)/ Linoleic acid (LA) index was seen in erythrocyte and /or plasma of AD patients. After adjustment for confounding factors, the genotype TT of rs174556, erythrocyte AA and AA/DGLA index were found to be predictive risk factors for AD while plasma DHA was found associated with lower AD risk. Both rs174556 and rs3756963 influence AD risk in the Tunisian population and they are likely associated with high AA level. The combination of the two variants increases further the susceptibility to AD. We suggest that FADS1 and ELOVL2 variants could likely regulate the efficiency of AA biosynthesis which could be at the origin of inflammatory derivate.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.