エクソソソームを介した神経成長因子mRNAとタンパク質の同時送達の脳虚血に対する治療効果

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Mol Ther Nucleic Acids.2020 Jun;21:512-522. S2162-2531(20)30174-8. doi: 10.1016/j.omtn.2020.06.013.Epub 2020-06-18.

エクソソソームを介した神経成長因子mRNAとタンパク質の同時送達の脳虚血に対する治療効果

Therapeutic Effects of Simultaneous Delivery of Nerve Growth Factor mRNA and Protein via Exosomes on Cerebral Ischemia.

Jialei Yang
Shipo Wu
Lihua Hou
Danni Zhu
Shimin Yin
Guodong Yang
Yongjun Wang

PMID: 32682291 DOI: 10.1016/j.omtn.2020.06.013.

抄録

脳卒中は世界中で死亡・障害の原因となる神経学的疾患の第一位であり、有効な薬剤はほとんどありません。神経成長因子（NGF）は、脳虚血後に多面的な神経保護機能を発揮することでよく知られています。しかし、生理活性を有するNGFを虚血部位に全身的に送達する効率的な方法がないため、その臨床応用は困難でした。本研究では、RVGペプチドを表面に有するエキソソソームを神経細胞にターゲッティングするために設計し、同時にNGFをエキソソームに装填したエキソソームをNGF@Exoと命名しました。NGF@Exoを全身投与することで、虚血性大脳皮質に効率的にNGFが送達され、カプセル化されたNGFタンパク質と送達されたmRNAから翻訳されたde novo NGFタンパク質がバースト的に放出されました。さらに、NGF@Exoは保存安定性が高く、インビボで長期間にわたって効率的に機能することがわかりました。機能試験の結果、送達されたNGFは、ミクログリアの分極を再形成することで炎症を抑制し、細胞の生存を促進し、神経芽細胞のマーカーであるダブルコルチン陽性細胞の集団を増加させることが明らかになりました。本研究の結果は、脳卒中に対するNGF@Exoの治療効果の可能性を示唆しています。さらに、本研究で提案された戦略は、中枢神経系疾患に対する他の神経栄養因子の臨床応用に光を当てる可能性がある。

Stroke is the leading neurological cause of death and disability all over the world, with few effective drugs. Nerve growth factor (NGF) is well known for its multifaceted neuroprotective functions post-ischemia. However, the lack of an efficient approach to systemically deliver bioactive NGF into ischemic region hinders its clinical application. In this study, we engineered the exosomes with RVG peptide on the surface for neuron targeting and loaded NGF into exosomes simultaneously, with the resultant exosomes denoted as NGF@Exo. By systemic administration of NGF@Exo, NGF was efficiently delivered into ischemic cortex, with a burst release of encapsulated NGF protein and de novo NGF protein translated from the delivered mRNA. Moreover, NGF@Exo was found to be highly stable for preservation and function efficiently for a long time in vivo. Functional study revealed that the delivered NGF reduced inflammation by reshaping microglia polarization, promoted cell survival, and increased the population of doublecortin-positive cells, a marker of neuroblast. The results of our study suggest the potential therapeutic effects of NGF@Exo for stroke. Moreover, the strategy proposed in our study may shed light on the clinical application of other neurotrophic factors for central nervous system diseases.