メトホルミンの治療用量は，子癇前症，IUGRおよび健康な妊娠からの血清の存在下では，血管新生に影響を与えない

Therapeutic doses of metformin do not have impact on angiogenesis in presence of sera from pre-eclamptic, IUGR and healthy pregnancies.

• Anita Virtanen
• Outi Huttala
• Kati Tihtonen
• Tarja Toimela
• Tuula Heinonen
• Hannele Laivuori
• Jukka Uotila

抄録

最近のエビデンスでは，メトホルミンが母体血清中の血管新生アンバランスを回復させることで，子癇前症を予防する可能性があることが示唆されている．本研究では，ヒト脂肪間質細胞（hASC）とヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）の共培養を用いたヒトベースのin vitro試験において，尿細管形成を定量化することにより，メトホルミンの血管新生への影響を検討した。合計 20 名の妊婦を本試験にリクルートした。早期および後期発症の子癇前症の女性と、子癇前症を伴わない子宮内発育制限（IUGR）を合併した妊娠の女性から血清サンプルを採取した（3つのグループにそれぞれN=5）。健康な妊娠をした女性の血清サンプルは対照とした（N=5）。血管新生に対するメトホルミンの直接的な効果を，最初に母体血清なしで評価した．第二に、母体血清の存在下での血管新生に対するメトホルミンの影響を調査した。メトホルミンは5、50および600μg/mlの濃度で使用した。母体血清中の血管新生および炎症性バイオマーカーをイムノアッセイにより解析した。メトホルミンの直接的な効果を調べたところ、メトホルミンの濃度が最も低い2つの濃度では尿細管形成（血管新生）に影響を与えなかったが、最も高い濃度では血管新生が阻害された。メトホルミンを治療濃度5μg/mlと50μg/mlの濃度で血清とともに補給した場合、母体血清のみの場合と比較して、尿細管形成に変化はなかった。しかし，メトホルミンの濃度が最も高い非治療的濃度（600μg/ml）では，すべての群で尿細管形成に対する強い抑制効果が観察された。

Recent evidence suggests that metformin may prevent pre-eclampsia by reverting the angiogenic imbalance in maternal sera. In this study, we investigated effect of metformin on angiogenesis by quantifying tubule formation in a human-based in vitro test with co-culture of human adipose stromal cell (hASC) and human umbilical vein endothelial cell (HUVEC). A total of 20 pregnant women were recruited in the study. Serum samples were obtained from women with early- and late-onset pre-eclampsia and from women with pregnancies complicated by intrauterine growth restriction (IUGR) without pre-eclampsia (N = 5 in each of the three groups). Serum samples from women with healthy pregnancies served as controls (N = 5). The direct effect of metformin on angiogenesis was first assessed without maternal sera. Secondly, we investigated the impact of metformin on angiogenesis in the present of maternal sera. Metformin was used at 5, 50 and 600 µg/ml concentrations. Angiogenic and inflammatory biomarkers in maternal sera were analyzed by immunoassays. When the direct effect of metformin was studied, the two lowest concentrations of metformin did not affect tubule formation (angiogenesis), but the highest concentration inhibited angiogenesis. When metformin was supplemented at therapeutic concentrations of 5 and 50 µg/ml along with serum samples, there was no change in tubule formation in comparison to maternal sera alone. However, strong inhibitory effect on tubule formation was observed in all groups with the highest, non-therapeutic (600 µg/ml), concentration of metformin.

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