悪性胸膜中皮腫における免疫微小環境と免疫療法の理解の進展

Progress in the understanding of the immune microenvironment and immunotherapy in malignant pleural mesothelioma.

• Lei Cheng
• Li Na
• Xiao-Ling Xu
• Wei-Min Mao

抄録

悪性胸膜中皮腫（MPM）は、生存期間がわずか5-12ヵ月という極めて侵攻性の高い胸部悪性腫瘍である。しかしながら、MPMは、胸膜切除術および皮下切除術、化学療法の有無にかかわらず切除可能な疾患に対する胸膜外肺切除術、および/または放射線療法を含む、従来の標準的な治療法には依然として反応性がないままである。発がんのメカニズムは完全には解明されていないが、症例の約80％はいまだにアスベスト曝露と関連している。腫瘍免疫微小環境（TME）はMPMの発症と治療成績に重要な役割を果たすことが証明されている。MPMの腫瘍微小環境には、血管新生、アポトーシス、細胞周期制御、間質過程など、いくつかの分子経路が関与しています。免疫療法は、非小細胞肺がん（NSCLC）のような他の胸部固形腫瘍において、すでに有望な結果を示している。しかし、MPMでの免疫療法は、メラノーマやNSCLCに比べて説得力のある結果が得られていない。多施設無作為化試験（DETERMINE）では、抗細胞障害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）抗体であるトレメリムマブを用いた免疫チェックポイント阻害は、全生存期間中央値の改善には至らなかったことが証明されている。したがって、腫瘍微小環境の特徴と免疫療法との関係を探ることが重要である。ここでは、MPMにおけるTMEの異質性と免疫微小環境と免疫療法の理解の進展をレビューし、免疫療法に対する抵抗性のメカニズムを探る。

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a remarkably aggressive thoracic malignancy with a limited survival of only 5-12 months. However, MPM still remains unresponsive to conventional standards of treatment, including pleurectomy and decortication, extrapleural pneumonectomy for resectable disease with or without chemotherapy, and/or radiation therapy. The mechanism of carcinogenesis has not been fully elucidated, although approximately 80% of cases can still be linked to asbestos exposure. The tumor immune microenvironment (TME) has been proven to play an important role in MPM pathogenesis and treatment outcome. Several molecular pathways have been implicated in the MPM tumor microenvironment, such as angiogenesis, apoptosis, cell cycle regulation, and stromal processes. Immunotherapy has already shown promising results in other thoracic solid tumors, such as non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, immunotherapy has shown less convincing results in MPM than in melanoma and NSCLC. A multicenter, randomized trial (DETERMINE) proved that immune checkpoint inhibition using tremelimumab, an anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) antibody, failed to improve median overall survival. Therefore, it is important to explore the relationship between the characteristics of the tumor microenvironment and immunotherapy. Here, we review the heterogeneity of the TME and the progress in the understanding of the immune microenvironment and immunotherapy in MPM to explore the mechanisms of resistance to immunotherapy.

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