膠芽腫におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の応用

The application of histone deacetylases inhibitors in glioblastoma.

• Rui Chen
• Mengxian Zhang
• Yangmei Zhou
• Wenjing Guo
• Ming Yi
• Ziyan Zhang
• Yanpeng Ding
• Yali Wang

抄録

エピジェネティックな異常は、一般的にがん発症の鍵を握っていると考えられています。エピジェネティクスとは、遺伝子型を変化させることなく悪性表現型に影響を与える重要な因子と定義されています。そのような変化の一つがヒストン修飾であり、腫瘍の形成、進行、治療抵抗性に重要な役割を果たしています。特に、ヒストンアセチル化の変化は、遺伝子発現、細胞周期、発がんに強く関連しています。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）という2種類の酵素のバランスが、ヒストンアセチル化の段階を決定し、次にクロマチンの構造を決定します。クロマチン構造の変化は、細胞周期の進行、分化、アポトーシスなどに関与する遺伝子の転写異常を引き起こす。近年、このバランスを保つための新規薬剤としてHDAC阻害剤（HDACis）が同定され、膠芽腫（GBM）をはじめとするがんに対するより効果的な戦略のために多くの研究が行われている。本レビューでは、アセチル化が遺伝子発現や腫瘍形成に及ぼす影響と、HDACis の抗腫瘍メカニズムについて詳述した。また、GBMにおけるHDACisの単剤療法や併用療法としての前臨床と臨床の進展を概説した。

The epigenetic abnormality is generally accepted as the key to cancer initiation. Epigenetics that ensure the somatic inheritance of differentiated state is defined as a crucial factor influencing malignant phenotype without altering genotype. Histone modification is one such alteration playing an essential role in tumor formation, progression, and resistance to treatment. Notably, changes in histone acetylation have been strongly linked to gene expression, cell cycle, and carcinogenesis. The balance of two types of enzyme, histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs), determines the stage of histone acetylation and then the architecture of chromatin. Changes in chromatin structure result in transcriptional dysregulation of genes that are involved in cell-cycle progression, differentiation, apoptosis, and so on. Recently, HDAC inhibitors (HDACis) are identified as novel agents to keep this balance, leading to numerous researches on it for more effective strategies against cancers, including glioblastoma (GBM). This review elaborated influences on gene expression and tumorigenesis by acetylation and the antitumor mechanism of HDACis. Besdes, we outlined the preclinical and clinical advancement of HDACis in GBM as monotherapies and combination therapies.