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22q11.2欠失症候群マウスモデルにおける海馬依存性の社会記憶および空間記憶を、モジュラー型の回路ベースの介入によって救済する
Modular, Circuit-Based Interventions Rescue Hippocampal-Dependent Social and Spatial Memory in a 22q11.2 Deletion Syndrome Mouse Model.
PMID: 32682567 DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.04.028.
抄録
背景:
22q11.2欠失症候群（22qDS）は、複数の神経精神疾患を含む無数の症状を呈する。多遺伝子ハプロ不全に伴う合併症は、22qDSの症状を従来の治療法で管理することを特に困難にしている。しかし、様々な機序による結果は、しばしば神経回路活動の不適切な調節を生じさせることで頂点に達することが多い。我々は、成人におけるこの異常な活動を管理することが治療上有益な戦略になるかどうかを検討した。
BACKGROUND: 22q11.2 deletion syndrome (22qDS) manifests with myriad symptoms, including multiple neuropsychiatric disorders. Complications associated with the polygenic haploinsufficiency make 22qDS symptoms particularly difficult to manage with traditional therapeutic approaches. However, the varying mechanistic consequences often culminate to generate inappropriate regulation of neuronal circuit activity. We explored whether managing this aberrant activity in adults could be a therapeutically beneficial strategy.
方法:
海馬の回路機能を評価し、解剖するために、我々は急性スライスと関連する行動出力を提供するためにターゲットとした雄弁な回路（特定の行動タスクに結び付けられた特定のサブ回路）の機能イメージングを行った。例えば、腹側と背側CA1領域は、決定的にそれぞれ、社会的・空間的識別をサポートしています。我々は焦点的に34のコントロールと24の22qDSモデルマウスに化学遺伝的な構造を導入した34のアデノ関連ウイルスベクターを介して、興奮性ニューロン特異的なプロモーター要素によって駆動され、オンデマンドで回路のリクルートを操作するために。
METHODS: To assess and dissect hippocampal circuit function, we performed functional imaging in acute slices and targeted eloquent circuits (specific subcircuits tied to specific behavioral tasks) to provide relevant behavioral outputs. For example, the ventral and dorsal CA1 regions critically support social and spatial discrimination, respectively. We focally introduced chemogenetic constructs in 34 control and 24 22qDS model mice via adeno-associated viral vectors, driven by excitatory neuron-specific promoter elements, to manipulate circuit recruitment in an on-demand fashion.
結果:
22qDSモデルマウスは、CA1興奮性アンサンブルの過剰興奮性と社会的および空間記憶の両方に付随する行動障害を示した。錐体細胞の急性化学的阻害は、記憶障害の修正に成功し、地域的に特異的な方法でそれを行った：脳室を標的とした構築物は、背側に発現したものは、選択的に空間記憶に影響を与えながら、社会的行動のみを救済した。さらに、コントロールマウスの活動を操作することで、領域特異的な方法で記憶障害を再現することができた。
RESULTS: 22qDS model mice exhibited CA1 excitatory ensemble hyperexcitability and concomitant behavioral deficits in both social and spatial memory. Remarkably, acute chemogenetic inhibition of pyramidal cells successfully corrected memory deficits and did so in a regionally specific manner: ventrally targeted constructs rescued only social behavior, while those expressed dorsally selectively affected spatial memory. Additionally, manipulating activity in control mice could recapitulate the memory deficits in a regionally specific manner.
結論:
これらのデータは、疾患によって変化した回路の機能を回復させるためには、たとえ発達に強い要素を持つ多遺伝子ハプロ不全に直面していても、活性制御の再調整が有効であることを示唆している。局所的なモジュール化された方法で回路の興奮性を標的とすることは、精神疾患の治療抵抗性症状に対する有効な治療法であることが証明されるかもしれない。
CONCLUSIONS: These data suggest that retuning activity dysregulation can rescue function in disease-altered circuits, even in the face of a polygenetic haploinsufficiency with a strong developmental component. Targeting circuit excitability in a focal, modular manner may prove to be an effective therapeutic for treatment-resistant symptoms of mental illness.
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