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嚢胞性線維症臨床試験における定義に基づく肺の増悪エンドポイントの仮定を評価する
Evaluating assumptions of definition-based pulmonary exacerbation endpoints in cystic fibrosis clinical trials.
PMID: 32682670 DOI: 10.1016/j.jcf.2020.07.008.
抄録
背景:
嚢胞性線維症（CF）の肺の増悪は重篤な呼吸器イベントである可能性があり、増悪率またはリスクの減少は CF 治療試験の重要な有効性評価項目である。増悪診断および治療法の多様性から、薬剤開発者は抗菌薬治療（AT）と12の呼吸器基準のうち4以上の存在を組み合わせた「客観的な」増悪の定義を採用するようになった（Fuchs et al.NEJM 1994;331(10):637-42])。このアプローチの基礎となる仮定はまだ正式に評価されていない。
BACKGROUND: Cystic fibrosis (CF) pulmonary exacerbations can be serious respiratory events and reduction in exacerbation rate or risk are important efficacy endpoints for CF therapeutic trials. Variability in exacerbation diagnoses and treatment have led drug developers to employ "objective" exacerbation definitions combining antimicrobial treatment (AT) and the presence of ≥4 of 12 respiratory criteria (first published by Fuchs et al. [NEJM 1994;331(10):637-42]). Assumptions underlying this approach have yet to be formally evaluated.
方法:
早期ナンセンスコドンに対するリードスルー剤であるアタルレン（NCT02139306）の48週間の試験中に観察された呼吸器イベント（RE）を、6つの増悪の定義（任意のAT、ATの静脈内投与（IVAT）、≥4 Fuchs基準の存在、AT＋≥4 Fuchs基準、IVAT＋≥4 Fuchs基準、および治験責任医師による評価）で比較した。Fuchsの定義は、個々の基準の欠落、基準の存在と臨床医の増悪評価との関連性を評価することによって評価された。
METHODS: Respiratory events (RE) observed during a 48-week trial of ataluren (NCT02139306), a read-through agent for premature nonsense codons, were compared across six exacerbation definitions: any AT, intravenous AT (IVAT), ≥4 Fuchs criteria present, AT plus ≥4 Fuchs criteria, IVAT plus ≥4 Fuchs criteria, and investigator assessment. Fuchs definitions were evaluated by assessing missingness of individual criteria and associations between criteria presence and clinician exacerbation assessment.
結果:
751例のREでは、3分の1以上が4つ以上のFuchs基準を有していたが、研究者によって増悪と評価されなかった。1以上のFuchs基準と4以上のFuchs基準のデータは、それぞれ90％以上と30％以上のREで欠落していた。Fuchs基準は、研究者がREを増悪と評価した場合には、評価しなかった場合よりも、6/12のFuchs基準の方が高い頻度で存在していた。
RESULTS: Among 751 RE, more than one third had ≥4 Fuchs criteria present but were not assessed as exacerbations by investigators. Data for ≥1 and for 4 Fuchs criteria, respectively, were missing for ~ 90% and >30% of RE. Only 6/12 Fuchs criteria were present more often when investigators assessed RE as exacerbations than when they did not.
結論:
"客観的な」定義は、臨床試験における増悪の捕捉を最適化するという目的とは矛盾する欠点を有している：1）臨床医が増悪とは考えないイベントを捕捉する、2）定義を満たす可能性に偏りが生じる可能性のあるデータ欠落の傾向がある、3）増悪の治験責任医師の評価とは無関係な基準を採用している。
CONCLUSIONS: "Objective" definitions have shortcomings inconsistent with their purpose of optimizing exacerbation capture in clinical trials : 1) they capture events clinicians do not consider exacerbations, 2) are prone to data missingness which can bias the likelihood of meeting the definition, and 3) employ criteria that are not associated with investigator assessment of exacerbation.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.