予測不可能なストレスや社会的孤立を繰り返すことで、慢性的なHPA軸機能障害や持続的な異常恐怖記憶が誘発される

Repeated unpredictable stress and social isolation induce chronic HPA axis dysfunction and persistent abnormal fear memory.

• Moustafa Algamal
• Andrew J Pearson
• Coral Hahn-Townsend
• Ioana Burca
• Michael Mullan
• Fiona Crawford
• Joseph O Ojo

抄録

PTSDのようなストレス関連障害の精神薬理学的治療が進歩していないことは、その社会経済的な負の影響から、現在進行中の危機である。現在のPTSDの薬物療法は、主にうつ病に使用されている数種類のFDA承認薬に頼っているが、これらは症状の緩和のみを目的としたものであり、効果は限定的である。PTSD患者の人口が増加していることから、病因に基づいた有効な治療法を特定することは重要な課題である。そのためには、翻訳的に関連性のある動物モデルを用いて、ストレスの神経生物学的および行動学的転帰を深く理解することが必要である。本研究では、神経内分泌学的、生化学的、行動学的測定法を用いて、慢性ストレスモデルマウスにおけるHPA軸機能と恐怖記憶障害を評価した。慢性ストレスモデルでは、捕食者ストレス、拘束、フットショックなどの予測不可能なストレス（RUS）に21日間曝露した後、慢性的な社会的隔離を行った。その結果、我々のストレスパラダイムに曝露されたマウスは、RUS後1ヶ月で恐怖記憶の記憶が誇張され、HPA軸の機能が鈍化していることを示した。我々の神経内分泌試験では、我々のモデルにおけるストレス反応の減衰は、副腎MC2受容体の反応性の変化に関係している可能性が示唆された。下垂体の負のフィードバック調節機構には顕著な変化は見られなかったが、視床下部ではCRHとリン酸化グルココルチコイド受容体レベルが変化していた。また、RUS後に末梢性グルココルチコイド受容体アゴニスト（低用量デキサメタゾン）を慢性的に補給することで、RUSモデルにおけるストレス関連行動障害が部分的に回復することを示した。このことは、HPA軸機能と行動との間に直接的な関係があることを示唆している。これらの知見は、ストレスや恐怖関連障害におけるHPA軸機能障害の標的としての副腎受容体の重要性を強調するものである。

The lack of progress in the psychopharmacological treatment of stress-related disorders such as PTSD is an ongoing crisis due to its negative socioeconomic implications. Current PTSD pharmacotherapy relies on a few FDA approved medications used primarily for depression which offer only symptomatic relief and show limited efficacy. As the population of PTSD patients is growing, the identification of effective etiology-based treatments for the condition is a high priority. This requires an in-depth understanding of the neurobiological and behavioral outcomes of stress in translationally relevant animal models. In this study, we use neuroendocrine, biochemical and behavioral measures to assess the HPA axis function and fear-memory deficits in a mouse model of chronic stress. The chronic stress procedures involved exposure to 21 days of repeated unpredictable stress (RUS), including predator stress, restraint and foot shock, followed by chronic social isolation. We show that mice exposed to our stress paradigm demonstrate exaggerated fear memory recall and blunted HPA axis functionality at one month after RUS. Our neuroendocrinal testing suggests that the attenuated stress response in our model may be related to an alteration in the adrenal MC2 receptor reactivity. While there was no noticeable change in pituitary negative feedback regulation mechanisms, CRH and phosphorylated Glucocorticoid receptors levels were altered in the hypothalamus. We also show that chronic supplementation with a peripheral glucocorticoid receptor agonist (low-dose dexamethasone) after RUS partially restores a number of stress-related behavioral deficits in the RUS model. This suggests a direct relationship between HPA axis function and behavior in our model. Our findings emphasize the importance of the adrenal receptors as a target for HPA axis dysfunction in stress and fear-related disorders.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.