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膵臓癌治療のための細胞毒性リガンドをアンカーとするナチュラルキラー細胞の再誘導を合理的に設計した
Rationally designed redirection of natural killer cells anchoring a cytotoxic ligand for pancreatic cancer treatment.
PMID: 32682905 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.016.
抄録
キメラ抗原受容体（CAR）を用いたT細胞工学の出現は、魅力的な治療法につながっているが、自己由来のCAR-T細胞は安全性や有効性が低いため、固形がんの臨床成績が悪い。そこで、私たちの研究の目的は、同種のNK細胞を用いて、固形がんに対する細胞毒性を高めたCAR療法を開発することであった。本研究では、「既製品」のNK細胞を改変し、標的特異的な細胞毒性を向上させることで、膵管腺癌（PDAC）に向かわせることに成功した。バイオインフォマティクスおよび臨床病理学的解析を統合した結果、葉酸受容体α（FRα）と死の受容体4（DR4）は、患者由来の腫瘍細胞で有意に高発現していました。FRαとDR4/5の複合発現は臨床成績の低下と関連しており、バイオ分子治療のターゲットとしての利用が期待されています。このように、FRαとDR4の発現パターンは、PDAC治療の有望な治療標的として、強力な予後因子となり得る。効果的なPDAC治療のために、同種のCAR-NK細胞をアポトーシス誘導リガンドを持つように再プログラムし、FRαにリダイレクトし、FRα陽性腫瘍およびDR4/5陽性腫瘍においてDR4/5を介した癌選択的細胞死を開始させました。その結果、リダイレクトされた細胞障害性リガンドを搭載したNK細胞は、腫瘍選択的なアポトーシスを有意に促進した。したがって、FRαおよびDR4/5二重陽性癌に反応する同種CAR-NK細胞の使用は、個人のゲノムプロファイルに基づく臨床転帰を改善する可能性がある。このように、同種のNK細胞を用いた治療法は、最適に選択的な細胞毒性を有する多数の患者の治療に利用できる可能性があります。
The emergence of T-cell engineering with chimeric antigen receptors (CARs) has led to attractive therapeutics; however, autologous CAR-T cells are associated with poor clinical outcomes in solid tumors because of low safety and efficacy. Therefore, the aim of our study was to develop a CAR therapy with enhanced cytotoxicity against solid cancer using allogeneic NK cells. In this study, we engineered "off-the-shelf" NK cells to redirect them towards pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) by improving their target-specific cytotoxic potential. By integrated bioinformatic and clinicopathological analyses, folate receptor alpha (FRα) and death receptor 4 (DR4) were significantly highly expressed in patient-derived tumor cells. The combined expression of FRα and DR4/5 was associated with inferior clinical outcomes, therefore indicating their use as potential targets for biomolecular treatment. Thus, FRα and DR4 expression pattern can be a strong prognostic factor as promising therapeutic targets for the treatment of PDAC. For effective PDAC treatment, allogeneic CAR-NK cells were reprogrammed to carry an apoptosis-inducing ligand and to redirect them towards FRα and initiate DR4/5-mediated cancer-selective cell death in FRα- and DR4/5-positive tumors. As a result, the redirected cytotoxic ligand-loaded NK cells led to a significantly enhanced tumor-selective apoptosis. Accordingly, use of allogeneic CAR-NK cells that respond to FRα and DR4/5 double-positive cancers might improve clinical outcomes based on personal genome profiles. Thus, therapeutic modalities based on allogeneic NK cells can potentially be used to treat large numbers of patients with optimally selective cytotoxicity.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.