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MAPK活性化を介したソニックヘッジホッグシグナル伝達の阻害は、化学療法誘発性脱毛症を制御する
Inhibition of sonic hedgehog signaling via MAPK activation controls chemotherapy-induced alopecia.
PMID: 32682910 DOI: 10.1016/j.jid.2020.05.118.
抄録
化学療法誘発性脱毛症（脱毛症、CIA）は、臨床腫瘍学における未解決の主要な問題である。CIAはしばしば、急速に増殖する毛母細胞であるケラチノサイトに作用する化学療法薬の抗分裂性およびアポトーシス促進作用の結果であると考えられている。ここでは、マウスのCIAモデルにおいて、毛母細胞におけるShhシグナルのダウンレギュレーションが重要な初期イベントであることを示している。Shhシグナルを阻害すると、CIAの重要な形態学的および機能的特徴が再現され、一方、組換えShhタンパク質は抜け毛を部分的に回復させた。ホスホプロテオミクス解析により、MAPK経路の活性化が重要な上流イベントであることが明らかになり、CIAを救うためにさらに操作することが可能となった。最後に、SHH遺伝子の発現低下は、化学療法による毛包損傷やCIAの程度と相関していることを明らかにした。今回の研究により、SHHシグナルがCIAの病態生理において進化的に保存されたキーターゲットであることが明らかになりました。毛包内MAPK-Shh軸を特異的に標的とすることは、CIA治療のための有望な戦略となる可能性がある。
Chemotherapy-induced hair loss (alopecia, CIA) remains a major unsolved problem in clinical oncology. CIA is often considered to be a consequence of the anti-mitotic and apoptosis-promoting properties of chemotherapy drugs acting on rapidly proliferating hair matrix keratinocytes. Here we show that in a mouse model of CIA, down-regulation of Shh signaling in the hair matrix is a critical early event. Inhibition of Shh signaling recapitulated key morphological and functional features of CIA, whereas recombinant Shh protein partially rescued hair loss. Phospho-proteomics analysis revealed that activation of the MAPK pathway is a key upstream event, which can be further manipulated to rescue CIA. Finally, in organ-cultured human scalp hair follicles as well as in patients undergoing chemotherapy, reduced expression of SHH gene correlates with chemotherapy-induced hair follicle damage or the degree of CIA, respectively. Our work revealed that Shh signaling is an evolutionarily conserved key target in CIA pathobiology. Specifically targeting the intrafollicular MAPK-Shh axis may provide a promising strategy to manage CIA.
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