日本語AIでPubMedを検索
マウスのクエン酸ナトリウム依存性トランスポーターSLC13A5を破壊すると、海馬における脳内クエン酸塩濃度と神経回路網の興奮性に変化が生じる
Disruption of the sodium-dependent citrate transporter SLC13A5 in mice causes alterations in brain citrate levels and neuronal network excitability in the hippocampus.
PMID: 32682952 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105018.
抄録
肝臓などの組織に加えて、脳神経細胞では漿膜ナトリウム依存性クエン酸トランスポーターNaCT（SLC13A5）が高発現しているが、その機能は不明である。ヒトSLC13A5遺伝子の機能喪失変異は、重度の新生児脳症や薬剤抵抗性発作と関連している。これらの神経学的変化の分子機構は明らかにされていない。我々は、Slic13a5欠失マウスモデルを用いて、ビデオ脳波モニタリング、行動検査、脳および脳脊髄液の電気生理学的、プロテオミクス、メタボローム解析を含む詳細な検討を行った。実験では、てんかん発作の傾向の増加、海馬のproepileptogenicニューロン興奮性の変化、および神経学的異常の根底にあるかもしれないSlic13a5欠失マウスのCSFと脳組織の有意なクエン酸塩の変化を明らかにした。これらのデータは、SLC13A5が脳のクエン酸塩調節に関与していることを示しており、この調節の異常が発作を誘発する可能性があることを示唆している。本研究は、(i) NaCTの神経機能を研究するための有用なツールとしてSlic13a5ノックアウトマウスモデルを確立し、このクエン酸トランスポーターの機能欠損がてんかんを引き起こし、神経細胞機能を損なう分子機構を明らかにした最初の研究である。(ii) SLC13A5変異の神経学的表現型を説明するための理論的根拠に基づいてこれまでに示唆されてきたすべての仮説を評価し、(iii) 脳内クエン酸塩レベルの変化がニューロンネットワークの興奮性と発作傾向の増加につながることを示す。
In addition to tissues such as liver, the plasma membrane sodium-dependent citrate transporter, NaCT (SLC13A5), is highly expressed in brain neurons, but its function is not understood. Loss-of-function mutations in the human SLC13A5 gene have been associated with severe neonatal encephalopathy and pharmacoresistant seizures. The molecular mechanisms of these neurological alterations are not clear. We performed a detailed examination of a Slc13a5 deletion mouse model including video-EEG monitoring, behavioral tests, and electrophysiologic, proteomic, and metabolomic analyses of brain and cerebrospinal fluid. The experiments revealed an increased propensity for epileptic seizures, proepileptogenic neuronal excitability changes in the hippocampus, and significant citrate alterations in the CSF and brain tissue of Slc13a5 deficient mice, which may underlie the neurological abnormalities. These data demonstrate that SLC13A5 is involved in brain citrate regulation and suggest that abnormalities in this regulation can induce seizures. The present study is the first to (i) establish the Slc13a5-knockout mouse model as a helpful tool to study the neuronal functions of NaCT and characterize the molecular mechanisms by which functional deficiency of this citrate transporter causes epilepsy and impairs neuronal function; (ii) evaluate all hypotheses that have previously been suggested on theoretical grounds to explain the neurological phenotype of SLC13A5 mutations; and (iii) indicate that alterations in brain citrate levels result in neuronal network excitability and increased seizure propensity.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.