アルツハイマー病におけるAβとタウを標的とした受動的免疫療法

Passive immunotherapies targeting Aβ and tau in Alzheimer's disease.

• Steven S Plotkin
• Neil R Cashman

抄録

アミロイドβ（Aβ）とタウ蛋白質は、現在、アルツハイマー病の治療に最も有望なターゲットとなっています。これらのタンパク質の病理学的形態を治療するために最も広く開発された方法は、外因性抗体の投与、または受動的免疫療法である。このレビューでは、この疾患の治療における課題を考慮して、研究者が効果的な治療用抗体を設計するために使用している分子レベルの戦略を議論する。これらの課題には、より豊富な健康なタンパク質ではなく、誤って折り畳まれたタンパク質または病理学的なタンパク質を選択的に標的とすること、この目的を達成するために適切なコンフォメーション選択性を有する抗体を飼育するために動物を免疫するための戦略的構築物を設計すること、そして、自然免疫系が異物を除去する際に自然に生じる脳内の有害な炎症反応を誘発することなく、誤って折り畳まれたタンパク質のプリオン様細胞間の拡散が神経細胞を修復不能に損傷する前に、病理学的なタンパク質種を除去することが含まれている。現在の臨床試験におけるこれらの問題に対する様々な解決策が議論される。

Amyloid-β (Aβ) and tau proteins currently represent the two most promising targets to treat Alzheimer's disease. The most extensively developed method to treat the pathologic forms of these proteins is through the administration of exogenous antibodies, or passive immunotherapy. In this review, we discuss the molecular-level strategies that researchers are using to design an effective therapeutic antibody, given the challenges in treating this disease. These challenges include selectively targeting a protein that has misfolded or is pathological rather than the more abundant, healthy protein, designing strategic constructs for immunizing an animal to raise an antibody that has the appropriate conformational selectivity to achieve this end, and clearing the pathological protein species before prion-like cell-to-cell spread of misfolded protein has irreparably damaged neurons, without invoking damaging inflammatory responses in the brain that naturally arise when the innate immune system is clearing foreign agents. The various solutions to these problems in current clinical trials will be discussed.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.