局所的/局所的に進行した前立腺癌患者と転移性前立腺癌患者におけるエピ-miRNA発現レベルの比較分析

Comparative Analysis of epi-miRNA Expression Levels in Local/Locally Advanced and Metastatic Prostate Cancer Patients.

• Venhar Gurbuz
• Ilker Kiliccioglu
• Asiye Ugras Dikmen
• Cenk Y Bilen
• Sinan Sozen
• Ece Konac

抄録

DNAメチルトランスフェラーゼなどのエピジェネティックメカニズムに関与する酵素の異常発現は、細胞内の遺伝子発現ネットワークに大きな混乱を引き起こし、最終的にはがんの進行につながる可能性があります。本研究では、前立腺がん（PCa）における30種のエピ-miRNAの発現を臨床病理学的に評価する文献の先駆けとして、新しいmiRNAクラスのエピ-miRNAのうち、どれがPCaの診断や進行に有効なバイオマーカーとなり得るかを検討しました。本研究では、対照群25名、PCa群25名、転移性PCa群40名の全血検体中の30種のepi-miRNAの発現量を定量的リアルタイムPCR法で調べた。次に、発現レベルが有意に高いことが確認された11のepi-miRNAのプロモーターのメチル化レベルをメチル化特異的qPCR法で調べた。疾患特異的な発現量を調べるとともに、異なるステージのPCa群における臨床病理学的パラメータ（グリーソンスコア（GS）、PSA値、TNM病期）とmiRNAの発現量との相関を調べた。その結果、PSAレベル（miR-34b/c、miR-148a、miR-152）、GS（miR-34a-5p.miR-34b/c, miR-101-2, miR-126, miR-148a, miR-152, miR-185-5p）とTステージング（miR-34a-5p, miR-34b/c, miR-101-2, miR-126, miR-140, miR-148a, miR-152, miR-185-5p）（p<0.05).miR-200a/bを臨床病理学的パラメータで評価したところ，局所/局所進行PCaではonco-miRとして，転移期では腫瘍抑制-miRとして作用した．本研究は、PCaにおける診断・予後バイオマーカーとしてのmiRNAの重要な役割に注目したという意味で、新しい知見である。

Abnormal expression of enzymes involved in epigenetic mechanisms, such as DNA methyl transferases, can trigger large chaos in cellular gene expression networks and eventually lead to cancer progression. In our study, which is a pioneer in the literature that clinicopathologically evaluates the expression of 30 epi-miRNAs in prostate cancer (PCa), we investigated which of the new miRNA class epi-miRNAs could be an effective biomarker in the diagnosis and progression of PCa. In this study, the expression levels of 30 epi-miRNAs in whole blood samples from 25 control, 25 PCa and 40 metastatic PCa patients were investigated by the Quantitative Real-Time PCR method. Then, promoter methylation levels of 11 epi-miRNAs, whose expression levels were found to be significantly higher, were examined by methylation-specific qPCR method. The correlations between miRNA expression levels and clinicopathological parameters (Gleason Score (GS), PSA levels, TNM Staging) in different stages of PCa groups as well as disease-specific expression levels were examined. We found a hypomethylation in the promoter regions of miRNAs that showed a direct proportional increase with PSA levels (miR-34b/c, miR-148a, miR-152), GS's (miR-34a-5p, miR-34b/c, miR-101-2, miR-126, miR-148a, miR- 152, miR-185-5p) and T staging (miR-34a-5p, miR-34b/c, miR-101-2, miR-126, miR-140, miR-148a, miR-152, miR-185-5p) (p<0.05). When miR-200a/b was evaluated according to clinicopathological parameters, it acted as an onco-miR in local/local advanced PCa and as a tumor-suppressor-miR in metastatic stage. This study is novel in the sense that our findings draw attention to the important role of miRNAs as diagnostic and prognostic biomarkers in PCa.

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