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癌性スペースインベーダーのコックピットにおけるカルシウムチャネル機能の洞察と展望
Insights and perspectives on calcium channel functions in the cockpit of cancerous space invaders.
PMID: 32683175 DOI: 10.1016/j.ceca.2020.102251.
抄録
転移の発生は、がんの最も深刻な臨床的結果を引き起こし、がん関連死の90％以上に関与している。したがって、転移形成を促進するメカニズムをよりよく理解することは、がんの拡大とそれに伴う死亡率の低下を防ぐために設計された薬剤開発に不可欠であると考えられる。転移の伝播は、腫瘍細胞の運動性と浸潤性の増大に支えられた多段階のプロセスである。基底膜と周囲の組織によって課せられる機械的な制約を克服するために、がん細胞は、細胞外マトリックスに接触し、メタロプロテアーゼ活性を介してその分解を調整することができるインバドソームと呼ばれる細胞接着性突起を再編成するか、または拡張している。過去10年の間に、Caチャネルの活性および/または発現の変化が、遊走および浸潤能力の悪化など、腫瘍細胞特有の表現型の変化を促進し、転移形成につながることを示す証拠が蓄積されてきた。いくつかの研究でCaチャネルに依存したがん細胞の移動の分子基盤が明らかにされているが、Caチャネルが制御する移動/浸潤のメカニズムを包括的に把握するにはまだほど遠い。このことは、特に、インバドソームを介した浸潤の特異的なコンテクストに関して当てはまる。本レビューでは、これらのダイナミックな分解構造の制御におけるCaチャネル依存性シグナル伝達の中心的役割を支持する現在の証拠の概要を提供することを目的としている。また、このような特定の状況下で研究されてきた数少ないCaチャネルに関する利用可能なデータを提示し、まだ十分に探索されていない潜在的な興味深いアクターについて議論する。
Development of metastasis causes the most serious clinical consequences of cancer and is responsible for over 90 % of cancer-related deaths. Hence, a better understanding of the mechanisms that drive metastasis formation appears critical for drug development designed to prevent the spread of cancer and related mortality. Metastasis dissemination is a multistep process supported by the increased motility and invasiveness capacities of tumor cells. To succeed in overcoming the mechanical constraints imposed by the basement membrane and surrounding tissues, cancer cells reorganize their focal adhesions or extend acto-adhesive cellular protrusions, called invadosomes, that can both contact the extracellular matrix and tune its degradation through metalloprotease activity. Over the last decade, accumulating evidence has demonstrated that altered Ca channel activities and/or expression promote tumor cell-specific phenotypic changes, such as exacerbated migration and invasion capacities, leading to metastasis formation. While several studies have addressed the molecular basis of Ca channel-dependent cancer cell migration, we are still far from having a comprehensive vision of the Ca channel-regulated mechanisms of migration/invasion. This is especially true regarding the specific context of invadosome-driven invasion. This review aims to provide an overview of the current evidence supporting a central role for Ca channel-dependent signaling in the regulation of these dynamic degradative structures. It will present available data on the few Ca channels that have been studied in that specific context and discuss some potential interesting actors that have not been fully explored yet.
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