亜鉛の恒常性は、肥満に起因する心臓の炎症、リモデリング、機能不全の予防に重要な役割を果たしています

Zinc homeostasis plays an important role in the prevention of obesity-induced cardiac inflammation, remodeling and dysfunction.

• Haina Zhang
• Lu Cai

抄録

肥満はしばしば慢性的な心臓の炎症により、肥満関連心肥大（ＯＲＣＨ）などの心血管系疾患を引き起こす。亜鉛は構造的にも機能的にも多くの転写因子に必須であるため、抗炎症・抗酸化ストレス機能を有するだけでなく、インスリン様機能も有しているが、肥満に関連した心疾患の発症における亜鉛の役割や潜在的な基礎となるメカニズムは不明である。本レビューでは、ORCHの予防における亜鉛のホメオスタシスの役割について、利用可能なエビデンスをまとめることを目的としている。最近、4週間齢のマウスに高脂肪食（HFD）または亜鉛を欠乏、十分、または補充した通常食を与えた場合、HFDはp38 MAPKのリン酸化の増加、B細胞リンパ腫/白血病10（BCL10）とカスパーゼリクルートドメインファミリーメンバー9（CARD9）の発現の増加とともに、肥満とORCHを誘発することが報告された。これらの効果は、亜鉛欠乏によってさらに悪化し、亜鉛補給によって有意に緩和された。3ヶ月間のHFD飼育マウスにおけるp38 MAPK特異的阻害剤の機械論的投与は、HFD誘発性肥満とBCL10とCARD9の発現増加に影響を与えませんでしたが、完全にHFD/肥満誘発性心肥大と炎症を廃止した。培養心筋細胞において、siRNAによるBCL10発現の阻害は、パルミチン酸誘発性のp38 MAPK活性化および心房性ナトリウム利尿ペプチド発現の増加を抑制した。メタロチオネインの欠失は、パルミチン酸誘発性BCL10およびphospho-p38 MAPKのアップレギュレーションに対する亜鉛の保護効果を廃止した。最近の他の研究と合わせて、HFDと亜鉛欠乏は酸化ストレスを介したBCL10/CARD9/p38 MAPKシグナル伝達の活性化を増加させることにより、相乗的にORCHを誘発すると結論した。亜鉛の補給はメタロチオネインの活性化により、酸化ストレスで活性化されたBCL10の発現とp38 MAPKの活性化を抑制し、ORCHを改善する。

Obesity often leads to cardiovascular diseases, such as obesity-related cardiac hypertrophy (ORCH), due to chronic cardiac inflammation. Zinc is structurally and functionally essential for many transcription factors, therefore it not only has anti-inflammatory and anti-oxidative stress functions, but also has insulin-like function, however, its role in the development of obesity-associated cardiac pathogenesis and the potentially underlying mechanism(s) remains unclear. This review aims to summarize the available evidence on the role of zinc homeostasis in the prevention of ORCH. It was recently reported that when four-week old mice were fed either high fat diet (HFD) or normal diet containing deficient, adequate or supplemented zinc, HFD induced obesity and ORCH along with increased phosphorylation of p38 MAPK and increased expression of B-cell lymphoma/ leukemia 10 (BCL10) and caspase recruitment domain family member 9 (CARD9). These effects were further aggravated by zinc deficiency and significantly alleviated by zinc supplementation. Mechanistically administration of a p38 MAPK specific inhibitor in HFD-fed mice for 3 months did not affect HFD-induced obesity and increased expression of BCL10 and CARD9, but completely abolished HFD/obesity-induced cardiac hypertrophy and inflammation. In cultured cardiomyocytes, inhibition of BCL10 expression by siRNA prevented palmitate-induced increased p38 MAPK activation and atrial natriuretic peptide expression. Deletion of metallothionein abolished the protective effect of zinc on palmitate-induced up-regulation of BCL10 and phospho-p38 MAPK. Taken together with other recent studies, we concluded that HFD and zinc deficiency synergistically induce ORCH by increasing oxidative stress-mediated activation of BCL10/CARD9/p38 MAPK signaling. Zinc supplementation ameliorates ORCH through activation of metallothionein to repress oxidative stress-activated BCL10 expression and p38 MAPK activation.

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