NCAPGは、HER2陽性乳癌において、SRC/STAT3シグナル伝達経路の活性化を介してトラスツズマブ抵抗性を付与する

NCAPG confers trastuzumab resistance via activating SRC/STAT3 signaling pathway in HER2-positive breast cancer.

• Lili Jiang
• Liangliang Ren
• Han Chen
• Jinyuan Pan
• Zhuojun Zhang
• Xiangqin Kuang
• Xuhong Chen
• Wenhao Bao
• Chun Lin
• Zhongqiu Zhou
• Danping Huang
• Jianan Yang
• Hongbiao Huang
• Lan Wang
• Ning Hou
• Libing Song

抄録

HER2+乳がん（BC）は、急速な増殖、早期再発、早期転移、化学抵抗性を特徴とする。トラスツズマブはHER2+ BCに対して最も効果的な治療法であり、患者さんの再発リスクと死亡リスクを効果的に低減させます。トラスツズマブに対する抵抗性は、がんの再発や転移をもたらし、HER2+ BCの予後不良につながる。本研究では、トラスツズマブ抵抗性のHER2+ BCにおいて、染色体コンデンシン1複合体サブユニットG（NCAPG）の非構造維持が高発現であることを明らかにした。異所性のNCAPGは、HER2+ BC患者の腫瘍再発と生存期間の短縮と正の相関があった。さらに、NCAPGの過剰発現はHER2+ BC細胞の増殖を促進し、NCAPGをサイレンシングすると増殖能と抗アポトーシス能が減少することから、NCAPGはトラスツズマブに対するHER2+ BC細胞の感受性を低下させ、トラスツズマブ耐性を付与する可能性が示唆された。さらに、NCAPG は、SRC をリン酸化し、核内局在化と STAT3 の活性化を促進することで、一連の生物学的カスケードを誘発することが示唆された。以上の結果から、本研究では、トラスツズマブ抵抗性における NCAPG の重要な役割と、HER2+ BC におけるその機序を明らかにし、NCAPG がトラスツズマブ抵抗性を効果的に克服するための治療標的であると同時に、予後マーカーとしての可能性も示唆している。

HER2+ breast cancer (BC) is characterized by rapid growth, early recurrence, early metastasis, and chemoresistance. Trastuzumab is the most effective treatment for HER2+ BC and effectively reduces the risk of recurrence and death of patients. Resistance to trastuzumab results in cancer recurrence and metastasis, leading to poor prognosis of HER2+ BC. In the present study, we found that non-structural maintenance of chromosome condensin 1 complex subunit G (NCAPG) expression was highly upregulated in trastuzumab-resistant HER2+ BC. Ectopic NCAPG was positively correlated with tumor relapse and shorter survival in HER2+ BC patients. Moreover, overexpression of NCAPG promoted, while silencing of NCAPG reduced, the proliferative and anti-apoptotic capacity of HER2+ BC cells both in vitro and in vivo, indicating NCAPG reduces the sensitivity of HER2+ BC cells to trastuzumab and may confer trastuzumab resistance. Furthermore, our results suggest that NCAPG triggers a series of biological cascades by phosphorylating SRC and enhancing nuclear localization and activation of STAT3. To summarize, our study explores a crucial role for NCAPG in trastuzumab resistance and its underlying mechanisms in HER2+ BC, and suggests that NCAPG could be both a potential prognostic marker as well as a therapeutic target to effectively overcome trastuzumab resistance.