リン酸化によるヒストン脱アセチラーゼ活性・機能の制御とその生理的関連性

Regulation of histone deacetylase activities and functions by phosphorylation and its physiological relevance.

• Sonali Bahl
• Edward Seto

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、ヒストンや非ヒストン蛋白質上のリジン残基からアセチル基を触媒して除去することにより、多くの細胞プロセスを制御する保存酵素です。このような生物学的に重要な役割を担うタンパク質に相応しく、HDACの活性と機能は高度に制御されています。圧倒的な証拠は、HDACsの制御異常が多くのヒト疾患に大きな役割を果たしていることを示唆しています。HDACsの調節は、翻訳後修飾を含む複数の異なるメカニズムによって達成される。HDACの最も一般的な翻訳後修飾の一つは可逆的なリン酸化である。多くのHDACのリン酸化は文脈に依存しており、特定の組織や特定の刺激の結果として生じる。さらに、リン酸化が非特異的な方法でいくつかのHDACを制御できるのに対し、多くのHDACリン酸化は特異的な結果をもたらします。これらの修飾の一部は正常なHDAC機能をサポートしているが、異常は疾患の発症に寄与する可能性がある。ここでは、可逆的なリン酸化がどのようにHDACを活性化または不活性化し、それによって様々な細胞や生理学的文脈の下でHDACの多くの機能を制御するのかをレビューし、批判的に評価します。

Histone deacetylases (HDACs) are conserved enzymes that regulate many cellular processes by catalyzing the removal of acetyl groups from lysine residues on histones and non-histone proteins. As appropriate for proteins that occupy such an essential biological role, HDAC activities and functions are in turn highly regulated. Overwhelming evidence suggests that the dysregulation of HDACs plays a major role in many human diseases. The regulation of HDACs is achieved by multiple different mechanisms, including posttranslational modifications. One of the most common posttranslational modifications on HDACs is reversible phosphorylation. Many HDAC phosphorylations are context-dependent, occurring in specific tissues or as a consequence of certain stimuli. Additionally, whereas phosphorylation can regulate some HDACs in a non-specific manner, many HDAC phosphorylations result in specific consequences. Although some of these modifications support normal HDAC function, aberrations can contribute to disease development. Here we review and critically evaluate how reversible phosphorylation activates or deactivates HDACs and, thereby, regulates their many functions under various cellular and physiological contexts.