CDH2/N-カドヘリンとin situ管腔癌患者における浸潤の早期診断

CDH2/N-cadherin and early diagnosis of invasion in patients with ductal carcinoma in situ.

• Marina A Guvakova
• Indira Prabakaran
• Zhengdong Wu
• Daniel I Hoffman
• Ye Huang
• Julia Tchou
• Paul J Zhang

抄録

目的:

本研究は、CNB上でin situ管腔癌（DCIS）と診断された患者が診断時に浸潤の影響を受けているかどうかを予測するために、コアニードル生検（CNB）における遺伝子発現を調査したものである。

PURPOSE: This proof-of-concept study investigates gene expression in core needle biopsies (CNB) to predict whether individuals diagnosed with ductal carcinoma in situ (DCIS) on CNB were affected by invasion at the time of diagnosis.

方法:

QuantiGene Plex 2.0アッセイを用いて、303個の乳房組織サンプルにおいて14の遺伝子発現プロファイリングを行った。遺伝子の術前診断能は、95％信頼区間（CI）を持つ受信機動作特性曲線下面積（AUC）で測定した。遺伝子のmRNA陽性率カットオフはガウス混合モデル（GMM）を用いて計算し、タンパク質発現は免疫組織化学で測定し、DNAメチル化は標的化ビスルファイトシークエンシングで評価した。

METHODS: Using a QuantiGene Plex 2.0 assay, 14 gene expression profiling was performed in 303 breast tissue samples. Preoperative diagnostic performance of a gene was measured by area under receiver-operating characteristic curve (AUC) with 95% confidence interval (CI). The gene mRNA positivity cutoff was computed using Gaussian mixture model (GMM); protein expression was measured by immunohistochemistry; DNA methylation was evaluated by targeted bisulfite sequencing.

結果:

69％（34/49）の乳房形成術、72％（75/104）のCNB DCIS、89％（133/150）の浸潤性乳癌（IBC）のmRNAを分析した。術前および術後のDCISのカルテレビューに基づき、21例を浸潤と同期したDCIS、54例を浸潤の病理学的証拠のない純粋なDCISに分類した。ニューロンカドヘリンCDH2の異所性発現は、乳房形成術0％、純粋なDCIS6％、同期性DCIS29％、IBC26％で認められた。純粋なDCISを示す術前生検でのCDH2 mRNA陽性率は、最終的な浸潤診断の予測因子であった（AUC=0.67; 95% CI 0.53-0.80; P=0.029）。CDH2プロモーターの部位特異的メチル化（AUC=0.76；95％CI 0.54-0.97；P=0.04）と、CDH2がコードする浸潤性細胞接着受容体であるN-カドヘリンの測定（AUC=0.8；95％CI 0.66-0.99；P<0.005）は、CDH2陽性の生検を識別する力を持っていた。

RESULTS: mRNA from 69% (34/49) mammoplasties, 72% (75/104) CNB DCIS, and 89% (133/150) invasive breast cancers (IBC) were analyzed. Based on pre-and post-surgery DCIS chart reviews, 21 cases were categorized as DCIS synchronous with invasion and 54 DCIS were pure DCIS without pathologic evidence of invasive disease. The ectopic expression of neuronal cadherin CDH2 was probable in 0% mammoplasties, 6% pure DCIS, 29% synchronous DCIS, and 26% IBC. The CDH2 mRNA positivity in preoperative biopsies showing pure DCIS was predictive of a final diagnosis of invasion (AUC = 0.67; 95% CI 0.53-0.80; P = 0.029). Site-specific methylation of the CDH2 promoter (AUC = 0.76; 95% CI 0.54-0.97; P = 0.04) and measurements of N-cadherin, a pro-invasive cell-cell adhesion receptor encoded by CDH2 (AUC = 0.8; 95% CI 0.66-0.99; P < 0.005) had a discriminating power allowing for discernment of CDH2-positive biopsy.

結論:

DCISと同時期の浸潤を予測するCDH2/N-カドヘリン発現の証拠は、診断を明確にし、患者の治療の早期段階で治療方針を指示するのに役立つ可能性がある。

CONCLUSIONS: Evidence of CDH2/N-cadherin expression, predictive of invasion synchronous with DCIS, may help to clarify a diagnosis and direct the course of therapy earlier in a patient's care.