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雌雄ラットにおけるネラチニブ誘発性下痢の病態生理：微生物の変化が潜在的な決定因子である
Pathophysiology of neratinib-induced diarrhea in male and female rats: microbial alterations a potential determinant.
PMID: 32683606 DOI: 10.1007/s12282-020-01133-9.
抄録
背景:
ネラチニブは、強力な非可逆性パン-ＥｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤であり、HER2 陽性乳がんの延長補助療法として FDA により承認されています。下痢はチロシンキナーゼ阻害剤治療で最も頻繁に観察される有害事象である。本研究では、ネラチニブ誘発性下痢の再現性の高いモデルを雄雌ラットで開発しました。
BACKGROUND: Neratinib is a potent irreversible pan-ErbB tyrosine kinase inhibitor, approved by the FDA for extended adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Diarrhea is the most frequently observed adverse event with tyrosine kinase inhibitor therapy. In this study, we developed a reproducible model for neratinib-induced diarrhea in male and female rats.
方法:
まず、雄性ラットに15、30、50mg/kgのネラチニブ、またはビヒクルコントロールを28日間経口投与した（合計n=12）。次に、50mg/kgのネラチニブを投与した雄ラット（n=7）と雌ラット（n=8）の転帰を比較した。
METHODS: At first, male rats were treated with neratinib at 15, 30 or 50 mg/kg or vehicle control via oral gavage for 28 days (total n = 12). Secondly, we compared outcomes of male (n = 7) and female (n = 8) rats, treated with 50 mg/kg neratinib.
結果:
1日50mg/kgのネラチニブを投与したラットでは、下痢の再現性があり、臨床的に関連性のあるレベルであったため、適切な投与量であることが確認された。ネラチニブを投与された雄性ラットでは、腸内マイクロバイオームに有意な変化が見られた。これには、ネラチニブ投与によりルミノコッカス科（P=0.0023）とオシロイヌナズナ（P=0.026）が増加し、ブラウティア（P=0.0002）が減少したことが含まれていた。平均して、雌ラットは雄ラット（平均グレード1.182）と比較して、より有意なネラチニブ誘発性下痢（平均グレード1.526）を経験した（P＜0.0001）。ネラチニブは、雌ではビヒクルコントロールと比較して、投与28日後に体重増加率の減少をもたらした（P=0.0018）。雌雄ともに、回腸遠位部で最も重篤な萎縮と癒合が認められた。血清中のネラチニブ濃度は雄ラットに比べて雌ラットで高かった（P=0.043）。
RESULTS: Rats treated with a 50 mg/kg daily dose of neratinib had a reproducible and clinically relevant level of diarrhea and therefore was confirmed as an appropriate dose. Male rats treated with neratinib had significant changes to their gut microbiome. This included neratinib-induced increases in Ruminococcaceae (P = 0.0023) and Oscillospira (P = 0.026), and decreases in Blautia (P = 0.0002). On average, female rats experienced more significant neratinib-induced diarrhea (mean grade 1.526) compared with male rats (mean grade 1.182) (P < 0.0001). Neratinib caused a reduction in percentage weight gain after 28 days of treatment in females (P = 0.0018) compared with vehicle controls. Females and males both showed instances of villus atrophy and fusion, most severely in the distal ileum. Serum neratinib concentration was higher in female rats compared to male rats (P = 0.043).
結論:
雌雄両方のラットで再現性のある下痢モデルが開発されたが、その結果、下痢の病因は多因子性であり、特に遠位回腸に顕著な解剖学的混乱と微生物組成の変化を含むことが示された。
CONCLUSIONS: A reproducible diarrhea model was developed in both female and male rats, which indicated that diarrhea pathogenesis is multifactorial, including anatomical disruption particularly evident in the distal ileum, and alterations in microbial composition.