初期の脳血管疾患とアルツハイマー病の共存モデルにおけるグルタミン酸受容体の役割

Roles of glutamate receptors in a novel in vitro model of early, comorbid cerebrovascular and Alzheimer's diseases.

• Elisa N Simões-Pires
• Sergio T Ferreira
• Rafael Linden

抄録

高齢者には全身性の多臓器疾患が多く、アルツハイマー病（AD）と脳血管疾患（CVD）の併存神経病理学的マーカーが、臨床的にADと診断された患者のほとんどの脳で剖検時に発見されている。アルツハイマー病特有の神経変性については、特に不顕性レベルで病態が進行する初期段階での知見が乏しい。我々は、酸素-グルコース遮断（OGD）とアミロイド-Aβオリゴマー（AβO）への曝露を組み合わせることにより、有機型海馬培養を用いた新しい併存性CVD/ADモデルをin vitroで開発した。私たちは、シナプスタンパク質とグルタミン酸受容体の役割に焦点を当てました。OGDとAβOによる亜毒性傷害はシナプトフィシン（SYP）とPSD-95のレベルを低下させたが、メタボトロピックまたはイオントロピックなグルタミン酸受容体のアンタゴニストの効果は、単離されたCVDまたはADのモデルにおける報告とは異なっていた。特に、グルタミン酸受容体の変調はSYPとPSD-95に異なる影響を与え、単一の受容体サブタイプのアンタゴニストは単離または併用すると異なる効果を示した。我々の知見は、CVDとADの併存疾患の複雑さを強調し、ADと診断された患者におけるグルタミン酸受容体アンタゴニストに対する反応の変化を理解するのに役立ち、進行性の併存疾患のパターンの調査に基づいた将来の治療法開発に貢献する可能性がある。

Systemic multimorbidity is highly prevalent in the elderly and, remarkably, coexisting neuropathological markers of Alzheimer's (AD) and cerebrovascular (CVD) diseases are found at autopsy in most brains of patients clinically diagnosed as AD. Little is known on neurodegeneration peculiar to comorbidities, especially at early stages when pathogenesis may propagate at subclinical levels. We developed a novel in vitro model of comorbid CVD/AD in organotypic hippocampal cultures, by combining oxygen-glucose deprivation (OGD) and exposure to amyloid-Aβ oligomers (AβOs), both applied at levels subtoxic to neurons when used in isolation. We focused on synaptic proteins and the roles of glutamate receptors, which have been implicated in many basic and clinical approaches to either CVD or AD. Subtoxic insults by OGD and AβOs synergized to reduce levels of synaptophysin (SYP) and PSD-95 without cell death, while effects of antagonists of either metabotropic or ionotropic glutamate receptors were distinct from reports in models of isolated CVD or AD. In particular, modulation of glutamate receptors differentially impacted SYP and PSD-95, and antagonists of a single receptor subtype had distinct effects when either isolated or combined. Our findings highlight the complexity of CVD/AD comorbidity, help understand variable responses to glutamate receptor antagonists in patients diagnosed with AD and may contribute to future development of therapeutics based on investigation of the pattern of progressive comorbidity.

This article is protected by copyright. All rights reserved.