カテプシンBをコードするCTSBのミスセンス変異に起因する手掌足底角皮症

Palmoplantar keratoderma caused by a missense variant in CTSB encoding cathepsin B.

• J Mohamad
• L Samuelov
• L Malki
• A Peled
• M Pavlovsky
• K Malovitski
• S Taiber
• N Adir
• T Rabinowitz
• N Shomron
• J D Milner
• G Lestringant
• O Sarig
• E Sprecher

抄録

背景:

手掌足底角皮症（PPK）は、広範な遺伝的および表現型の不均一性を特徴とする大規模な疾患群である。そのため、PPKの診断はますます遺伝学的解析に依存するようになってきています。

BACKGROUND: Palmoplantar keratoderma (PPK) refers to a large group of disorders characterized by extensive genetic and phenotypic heterogeneity. PPK diagnosis therefore increasingly relies upon genetic analysis.

研究の目的:

我々は、皮膚の剥離を伴うびまん性紅斑性PPKの一例の根底にある遺伝的欠陥を明らかにすることを目的とした。

AIM: We aimed at delineating the genetic defect underlying a case of diffuse erythematous PPK associated with peeling of the skin.

方法:

全エクソーム、直接シークエンシング、RT-qPCR、タンパク質モデリング、カテプシンB酵素アッセイを用いた。

METHODS: Whole exome and direct sequencing, RT-qPCR, protein modeling and a cathepsin B enzymatic assay were used.

結果:

我々は、重度のびまん性紅斑性手掌足底角皮症トランスグレースを持つ一人の個人を研究した。血統解析の結果、常染色体優性遺伝が示唆された。全エクソームシークエンシングの結果、システインプロテアーゼ・カテプシンBをコードするCTSB遺伝子にヘテロ接合性ミスセンス変異があることが明らかになった。この突然変異は高度に保存された残基に影響を与え、病原性があると予測されている。タンパク質モデリングにより、この変異はエンドペプチダーゼ・カテプシンB活性の増加につながる可能性があることが示された。したがって、CTSB変異体はカテプシンBのタンパク質分解活性の増加につながることがわかった。

RESULTS: We studied an individual with severe diffuse erythematous palmoplantar keratoderma transgrediens. Pedigree analysis suggested an autosomal dominant mode of inheritance. Whole exome sequencing revealed a heterozygous missense mutation in the CTSB gene, encoding the cysteine protease cathepsin B. Genomic duplications in a non-coding region which regulates the expression of CTSB, were recently found to cause erythrokeratolysis hiemalis (EH), a rare autosomal dominant disorder of cornification. The mutation affects a highly conserved residue and is predicted to be pathogenic. Protein modelling indicated that the mutation is likely to lead to increased endopeptidase cathepsin B activity. Accordingly, the CTSB variant was found to result in increased cathepsin B proteolytic activity.

結論:

まとめると、我々は、びまん性手掌足底角皮症の優性型を持つ1人の患者にCTSBの機能増加型ミスセンス変異が初めて同定されたことを報告する。

CONCLUSIONS: In summary, we report the identification of the first gain-of-function missense mutation in CTSB, which was found to be associated in one individual with a dominant form of diffuse palmoplantar keratoderma.

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